四量体分泌型IgA抗体を用いた抗ウイルス抗体医薬開発のための基盤研究

• 研究課題/領域番号: 20H03500
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 鈴木 忠樹 国立感染症研究所, 感染病理部, 部長 (30527180)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 分泌型IgA抗体 / 呼吸器ウイルス感染症 / 抗体医薬 / SARS-CoV-2 / 四量体分泌型IgA抗体 / 抗ウイルス抗体 / IgA抗体 / ウイルス感染症 / 四量体IgA抗体 / 抗ウイルス抗体医薬 / 粘膜抗体 / インフルエンザウイルス

研究開始時の研究の概要

四量体SIgAはIgGや単量体IgAより機能活性が高い。我々はモノクローナル抗体の抗原認識部位を保持しつつ基本骨格をIgGからIgAに変換し、さらに四量体化させたモノクローナル四量体SIgAを作製する技術を開発した。この四量体SIgAを抗体医薬として作製することができれば、ウイルス変異に耐性の高い抗ウイルス薬の開発が可能と考えられる。そこで、本研究では、四量体SIgAの抗体医薬への応用を見据え、四量体SIgA分子構造解析による四量体SIgA形成機構の解明を目指すとともに、四量体SIgAによるウイルス感染抑制機構の全容を理解することを目的とする。

研究成果の概要

呼吸器粘膜上に誘導される分泌型IgA(sIgA)抗体は生体内感染防御の最前線として呼吸器ウイルス感染症であるSARS-CoV-2の感染抑制に重要な役割を果たすと考えられている。本研究では、SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を有する代表的な抗体クローンについてヒトモノクローナルsIgA抗体を作製し、その抗ウイルス活性の変動を比較評価し、SARS-CoV-2感染におけるsIgA抗体の役割を明らかにすることを試みた。その結果、多量体型のsIgA抗体は，各抗体クローンの抗ウ イルス活性が向上し、SARS-CoV-2感染防御に対して有利であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果から、インフルエンザウイルスと同様に呼吸器上皮を標的とするSARS-CoV-2の感染防御において，単量体型のIgG抗体やIgA抗体よりも多量体型のsIgA抗体の方が有利であることが示唆された。以上の結果は，現在，世界中で開発が進められているSARS-CoV-2に対する粘膜抗体誘型ワクチン開発では、多量体型のsIgA抗体の評価が重要であることを示唆するとともに，呼吸器粘膜を標的すとするウイルス感染症に対して粘膜上でウイルス感染を抑制する新たな抗体医薬のプラットフォームとしてsIgA抗体フレームワークが有望であることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Intranasal vaccination induced cross-protective secretory IgA antibodies against SARS-CoV-2 variants with reducing the potential risk of lung eosinophilic immunopathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hemmi Takuya、Ainai Akira、Hashiguchi Takao、Tobiume Minoru、Kanno Takayuki、Iwata-Yoshikawa Naoko、Iida Shun、Sato Yuko、Miyamoto Sho、Ueno Akira、Sano Kaori、Saito Shinji、Shiwa-Sudo Nozomi、Nagata Noriyo、Tamura Koji、Suzuki Ryosuke、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 40 号: 41 ページ: 5892-5903
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.08.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation of human monoclonal antibodies with neutralizing activity to a broad spectrum of SARS-CoV-2 viruses including the Omicron variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Iwata-Yoshikawa N, Matsunaga A, Okamura T, Saito S, Ashida S, Yoshida I, Nagashima M, Asakura H, Yaoita Y, Suzuki J, Sadamasu K, Yoshimura K, Kutsuna S, Shiwa-Sudo N, Nagata N, Suzuki T, Suzuki A, Okamoto M, Kimura M, Ohmagari N, Miura R, Ishizaka Y
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 201 ページ: 105297-105297
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination-infection interval determines cross-neutralization potency to SARS-CoV-2 Omicron after breakthrough infection by other variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Arashiro T, Adachi Y, Moriyama S, Kinoshita H, Fukushi S, Takahashi Y, Suzuki T et al.
  • 雑誌名: Med 巻: 3 号: 4 ページ: 249-261
  • DOI: 10.1016/j.medj.2022.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure-Guided Creation of an Anti-HA Stalk Antibody F11 Derivative That Neutralizes Both F11-Sensitive and -Resistant Influenza A(H1N1)pdm09 Viruses (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Osamu、Suzuki Yasushi、Saito Shinji、Ainai Akira、Ueno Akira、Hemmi Takuya、Sano Kaori、Tabata Koshiro、Yokoyama Masaru、Suzuki Tadaki、Hasegawa Hideki、Sato Hironori
  • 雑誌名: Viruses 巻: 13 号: 9 ページ: 1733-1733
  • DOI: 10.3390/v13091733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An influenza HA stalk reactive polymeric IgA antibody exhibits anti-viral function regulated by binary interaction between HA and the antibody (2021)
  • 著者名/発表者名: Sano Kaori、Saito Shinji、Suzuki Tadaki、Kotani Osamu、Ainai Akira、van Riet Elly、Tabata Koshiro、Saito Kumpei、Takahashi Yoshimasa、Yokoyama Masaru、Sato Hironori、Maruno Takahiro、Usami Kaede、Uchiyama Susumu、Ogawa-Goto Kiyoko、Hasegawa Hideki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 1 ページ: 0245244-0245244
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential role of non-neutralizing IgA antibodies in cross-protective immunity against influenza A viruses of multiple hemagglutinin subtypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuya K, Yoshida R, Manzoor R, Saito S, Suzuki T, Sasaki M, Saito T, Kida Y, Mori-Kajihara A, Kondoh T, Sato M, Kajihara M, Miyamoto H, Ichii O, Higashi H, Takada A
  • 雑誌名: J Virol 巻: - 号: 12 ページ: 408-420
  • DOI: 10.1128/jvi.00408-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stereotyped B-cell response that counteracts antigenic variation of influenza viruses (2020)
  • 著者名/発表者名: Tonouchi Keisuke、Adachi Yu、Moriyama Saya、Sano Kaori、Tabata Koshiro、Ide Keigo、Takeyama Haruko、Suzuki Tadaki、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 9 ページ: 613-621
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative Analyses of the Antiviral Activities of IgG and IgA Antibodies to Influenza A Virus M2 Protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuya Kosuke、Eguchi Nao、Manzoor Rashid、Yoshida Reiko、Saito Shinji、Suzuki Tadaki、Sasaki Michihito、Saito Takeshi、Kida Yurie、Mori-Kajihara Akina、Miyamoto Hiroko、Ichii Osamu、Kajihara Masahiro、Higashi Hideaki、Takada Ayato
  • 雑誌名: Viruses 巻: 12 号: 7 ページ: 780-780
  • DOI: 10.3390/v12070780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SARS-CoV-2変異株のウイルス学的特徴と血清学的特徴の解明を目指した基盤研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木忠樹
  • 学会等名: 第26回日本ワクチン学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] SARS-CoV-2に対する多量体型IgA抗体の機能解析と経鼻ワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木忠樹
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
  • 招待講演
• [産業財産権] 多量体IgA抗体の作製法及び多重特異性多量体IgA抗体 (2020)
  • 発明者名: 山下泰造、田畑耕史郎、鈴木忠樹、長谷川秀樹
  • 権利者名: 山下泰造、田畑耕史郎、鈴木忠樹、長谷川秀樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-051139
  • 出願年月日: 2020
  • 外国