自然免疫系リンパ球を支えるIL-15産生性微小環境の同定と病態における役割

• 研究課題/領域番号: 20H03501
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (90193177)
• 研究分担者: 榛葉 旭恒 京都大学, 医学研究科, 助教 (30812242) ; 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (50432331) ; 崔 广為 京都大学, 医生物学研究所, 助教 (70791276)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 自然免疫 / サイトカイン / 微小環境 / IL-15 / 腫瘍免疫

研究開始時の研究の概要

自然リンパ球、NK細胞、NKT細胞などの自然免疫系リンパ球は感染免疫応答、抗腫瘍免疫、炎症免疫疾患などにおいて重要である。これらを制御するためには、自然免疫系リンパ球の生成と機能の調節機構を解明することが必要である。自然免疫系リンパ球の分化・維持・機能にはサイトカインIL-15が必須である。しかし、自然免疫系リンパ球がどのような細胞に依存するのかという問題は未解決である。本研究は、独自に作製した細胞特異的IL-15欠損マウスを用いて、NK細胞とNKT細胞の分化・維持・機能を支える骨髄と胸腺のIL-15産生性免疫微小環境を同定し、その感染防御・抗腫瘍免疫・慢性炎症における機能を明らかにする。

研究成果の概要

NK細胞とNKT細胞は、感染免疫応答、抗腫瘍免疫、炎症免疫疾患において重要な働きをしている。本研究では、NK細胞とNKT細胞の分化・維持・機能を支えるIL-15産生細胞を同定した。まず、NK細胞が骨髄造血細胞のIL-15に依存して分化することを示した。次に、CD244陽性iNKT細胞が胸腺上皮細胞のIL-15に依存して分化すること、この集団が腫瘍細胞の排除に重要な働きをすることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自然免疫系リンパ球は、感染免疫応答、抗腫瘍免疫、炎症免疫疾患において重要な働きをしているが、その分化や機能を支える微小環境については不明であった。本研究では、NK細胞が骨髄造血細胞のIL-15に依存して分化する発見から、造血細胞の分化を他の造血細胞が支持するという新規概念の提唱に発展した。また、散在型とクラスター型の２種類のNK細胞の発見から、NK細胞が機能の異なるサブセットに分かれている可能性が想起された。さらに、CD244陽性iNKT細胞は通常型iNKT細胞とは異なり全身循環性であることから、iNKT細胞も機能的に異なるサブセットに分かれている可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Retinoic acid receptor activity is required for the maintenance of type 1 innate lymphoid cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Asahi, T., Abe, S., Tajika, Y., Rodewald, H. R., Sexl, V., Takeshima, H., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 35 号: 3 ページ: 147-155
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-throughput identification and quantification of single bacterial cells in the microbiota (2022)
  • 著者名/発表者名: Jin, J., Yamamoto, R., Takeuchi, T., Cui, G., Miyauchi, E., Hojo, N., Ikuta, K., Ohno, H., and Shiroguchi, K.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 13 号: 1 ページ: 863-863
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28426-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytotoxic innate lymphoid cells sense cancer cell-expressed interleukin-15 to suppress human and murine malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: Kansler, E. R., Dadi,S., Krishna, C., Nixon, B. G., Stamatiades E. G., Liu, M., Kuo, F., Zhang, J., Zhang, X., Capistrano, K., Blum, K. A., Weiss, K., Kedl, R. M., Cui, G., Ikuta, K., Chan, T. A., Leslie, C. S., Hakimi, A. A. and Li, M. O.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 23 号: 6 ページ: 904-915
  • DOI: 10.1038/s41590-022-01213-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Estradiol suppresses psoriatic inflammation in mice by regulating neutrophil and macrophage functions (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Akimasa、Honda Tetsuya、Egawa Gyohei、Kanameishi Shuto、Takimoto Riko、Miyake Toshiya、Hossain Md Razib、Komine Mayumi、Ohtsuki Mamitaro、Gunzer Matthias、Ikuta Koichi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 150 号: 4 ページ: 909-919.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.03.028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IRF4 deficiency vulnerates B-cell progeny for leukemogenesis via somatically acquired Jak3 mutations conferring IL-7 hypersensitivity (2022)
  • 著者名/発表者名: Das Gupta, D., Paul, C., Samel, N., Bieringer, M., Staudenraus, D., Marini, F., Raifer, H., Menke, L., （８人） Helmprobst, F., Buchholz, M., Roth, K., Bastian, L., Hartmann, A. M., Baldus, C., Ikuta, K., Neubauer, A., Burchert, A., Jack, H-M., Klein, M., Bopp, T., Stiewe, T., Pagenstecher, A., and Lohoff, M.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 29 号: 11 ページ: 2163-2176
  • DOI: 10.1038/s41418-022-01005-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Androgens Alleviate Allergic Airway Inflammation by Suppressing Cytokine Production in Th2 Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ejima Aki、Abe Shinya、Shimba Akihiro、Sato Susumu、Uehata Takuya、Tani-ichi Shizue、Munakata Satoru、Cui Guangwei、Takeuchi Osamu、Hirai Toyohiro、Kato Shigeaki、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 号: 6 ページ: 1083-1094
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-7 receptor signaling is crucial for enhancer-dependent TCRd germline transcription mediated through STAT5 recruitment (2022)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Caparros, A., Tani-ichi, S., Casal, A., Lopez-Ros, J., Sune, C., Ikuta, K., and Hernandez-Munain, C.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 13 ページ: 943510-943510
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.943510
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Cui G, Shimba A, et.al
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 76 ページ: 8760-8760
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abj8760
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Physiological concentrations of glucocorticoids induce pathological DNA double-strand breaks (2022)
  • 著者名/発表者名: Akter Salma、Shimba Akihiro、Ikuta Koichi、Mahmud Md. Rasel Al、Yamada Shintaro、Sasanuma Hiroyuki、Tsuda Masataka、Sone Masakatsu、Ago Yukio、Murai Kenichi、Tanaka Hisashi、Takeda Shunichi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 1 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1111/gtc.12993
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged high-intensity exercise induces fluctuating immune responses to herpes simplex virus infection via glucocorticoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi, A., Honda, T., Dainichi, T., Egawa, G., Yamamoto, Y., Nomura, T., Nakajima, S., Otsuka, A., Maekawa, M., Mano, N., Koyanagi, N., Kawaguchi, Y., Ohteki, T., Nagasawa, T., Ikuta, K., Kitoh, A., and Kabashima, K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 148 号: 6 ページ: 1575-1588.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fate of adipocyte progenitors during adipogenesis in mice fed a high-fat diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Bilal M, Nawaz A, Kado T, Rahil Aslam M, Igarashi Y, Nishimura A, Watanabe A, Kuwano T, Liu J, Miwa H, Era T, Ikuta K, Imura J, Yagi K, Nakagawa T, Fujisaka S, Tobe K.
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 54 ページ: 101328-101328
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The roles of IL-7 and IL-15 in niches for lymphocyte progenitors and immune cells in lymphoid organs (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Hara T, Abe S, Asahi T, Takami D, Cui G
  • 雑誌名: Curr. Top. Microbiol. Immunol. 巻: 434 ページ: 83-101
  • DOI: 10.1007/978-3-030-86016-5_4
  • ISBN: 9783030860158, 9783030860165
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lymph node stromal cells: diverse meshwork structures weave functionally subdivided niches (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, A., Ozawa, M., Cui, G., Ikuta, K., and Katakai, T.
  • 雑誌名: Curr. Top. Microbiol. Immunol. 巻: 434 ページ: 103-121
  • DOI: 10.1007/978-3-030-86016-5_5
  • ISBN: 9783030860158, 9783030860165
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-4 producing Vg1+/Vd6+ gd T cells sustain germinal center reactions in Peyer's patches of mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ullrich, L., Lueder, Y., Juergens, A.-L., Wilharm, A., Barros-Martins, J., Bubke, A., Demera, A., Ikuta, K., Patzer, G. E., Janssen, A., Sandrock, I., Prinz, I., and Rampoldi, F.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 12 ページ: 729607-729607
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.729607
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal epithelial cell-derived IL-15 determines local maintenance and maturation of intra-epithelial lymphocytes in the intestine (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhu Yuanbo、Cui Guangwei、Miyauchi Eiji、Nakanishi Yuki、Mukohira Hisa、Shimba Akihiro、Abe Shinya、Tani-ichi Shizue、Hara Takahiro、Nakase Hiroshi、Chiba Tsutomu、Sehara-Fujisawa Atsuko、Seno Hiroshi、Ohno Hiroshi、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 5 ページ: 307-319
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz082
  • NAID: 120006846480
  • 査読あり
• [学会発表] 新規末梢循環型iNKT細胞の同定と機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 崔広為、生田宏一
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第31回学術集会
• [学会発表] Lung local IL-7 affect the maintenance, distribution, and activation of ILC2 in allergic airway inflammations (2022)
  • 著者名/発表者名: Daichi Takami, Shinya Abe, Akihiro Shimba, Takuma Asahi, Guangwei Cui, Shizue Tani-ichi, Takahiro Hara, and Koichi Ikuta
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Hepatic ILC1s lacking IL-7 receptor arise independently of conventional group 1 ILCs through parenchymal niches (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuma Asahi, and Koichi Ikuta
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 胎児肝臓に由来する1型自然リンパ球の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 旭拓真、阿部真也、崔広為、榛葉旭恒、生田宏一
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第30回学術集会
• [学会発表] ストレスはグルココルチコイドを介してTh17細胞の分化を促進し腸炎を増悪させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 榛葉旭恒、生田宏一
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第30回学術集会
• [学会発表] ステロイドホルモンによる免疫機能とアレルギーの制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 生田宏一、榛葉旭恒、江島亜希
  • 学会等名: 日本アレルギー学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 新規の循環型iNKT細胞を発見―抗腫瘍・抗ウイルス感染効果の高い免疫細胞療法の開発への貢献に期待―
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2022-10-24
• [備考] 新規の循環型iNKT細胞を発見―抗腫瘍・抗ウイルス感染効果の高い免疫細胞療法の開発への貢献に期待―
  • URL: https://www.infront.kyoto-u.ac.jp/post-3174/