がん細胞のDNA複製ストレスを調節する長鎖非翻訳RNAの機能解明とその標的化

• 研究課題/領域番号: 20H03511
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 近藤 豊 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00419897)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 非翻訳RNA / がん / DNA損傷 / R-loop / DNA複製ストレス / ドラッグデリバリー / 長鎖非翻訳RNA / 複製ストレス / エピゲノム

研究開始時の研究の概要

急速に増殖するがん細胞にとってDNA複製ストレスの調節は必須である。本研究では複製ストレスの調節に長鎖非翻訳RNA (lncRNA) TUG1が関与することに着目し、その機能の詳細および治療への応用について研究を進める。複製ストレスの調節機構は、がん細胞が恒常的に分裂・増殖をするための分子基盤として必須であり、がん細胞の“アキレス腱”とも言えることから、本調節機構を治療標的とすることは合理的アプローチであり、革新的がん治療法の開発が期待できる。

研究成果の概要

本研究では、研究代表者らが発見したがん細胞の複製ストレスの調節に関わるlncRNA ”TUG1”に着目し、その機能の詳細および治療への応用について研究を進めた。TUG1はDNAの領域において異なるヘリカーゼと結合することを発見した。TUG1に対するアンチセンスオリゴ（ASO）とドラッグデリバリーシステム (DDS) を組み合わせたTUG1 ASO-DDSのがんへ効率的に送達について検討を行った。複製ストレスの調節機構は、染色体不安定性を伴うがん細胞にとって恒常的に分裂・増殖をするための分子基盤として必須の機構であり、本調節機構を治療標的とすることで革新的がん治療法への展開が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果を基盤として、TUG1に対する核酸医薬は、がんの新規治療薬として企業との共同開発に至っている。TUG1に対する核酸医薬が実用化に至れば、核酸医薬としての先駆的位置づけに加えて、lncRNAというこれまで治療標的とされてこなかった分子を標的とした新しいクラスの治療法になる。

研究成果

• [雑誌論文] Rapid detection of the MYD88 L265P mutation for pre‐and intra‐operative diagnosis of primary central nervous system lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Junya、Ohka Fumiharu、Kitano Yotaro、Maeda Sachi、Motomura Kazuya、Aoki Kosuke、Takeuchi Kazuhito、Nagata Yuichi、Hattori Hikaru、Tsujiuchi Takashi、Motomura Ayako、Nishikawa Tomohide、Kibe Yuji、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Saito Ryuta.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 6 ページ: 2544-2551
  • DOI: 10.1111/cas.15762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic DNA methylation profiles of chorionic villi in recurrent miscarriage (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Shinjo K, Mase S, Fukuyo M, Aoki K, Ozawa F, Yoshihara H, Goto S, Kitaori T, Ozaki Y, Takahashi S, Kaneda A, Sugiura-Ogasawara M, Kondo Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11673-11673
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15656-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>CD79B</i> <scp>Y196</scp> mutation is a potent predictive marker for favorable response to <scp>R‐MPV</scp> in primary central nervous system lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Junya、Ohka Fumiharu、Ohno Masasuke、Saito Ryuta、et.al.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 6 ページ: 7116-7126
  • DOI: 10.1002/cam4.5512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-Specific Targeting of Taurine-Upregulated Gene 1 Enhances the Effects of Chemotherapy in Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tasaki Y, Suzuki M, Katsushima K, Shinjo K, Iijima K, Murofushi Y, Naiki-Ito A, Hayashi K, Qiu C, Takahashi A, Tanaka Y, Kawaguchi T, Sugawara M, Kataoka T, Naito M, Miyata K, Kataoka K, Noda T, Gao W, Kataoka H, Takahashi S, Kimura K, Kondo Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 7 ページ: 1654-1666
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-3021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Newly established patient-derived organoid model of intracranial meningioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Shintaro、Ohka Fumiharu、Hirano Masaki、Shiraki Yukihiro、Motomura Kazuya et al
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 23 号: 11 ページ: 1936-1948
  • DOI: 10.1093/neuonc/noab155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒストンメチル化制御阻害剤. (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美穂, 近藤 豊.
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK(36) エピゲノムで新たな解明が進む「先天性疾患」 巻: 36 ページ: 204-209
• [学会発表] R-loop調節における長鎖非翻訳RNA TUG1の機能. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 新規LSD1阻害剤の開発と脳腫瘍に対する治療効果. (2022)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子, 梅原崇史, 鈴木美穂, 柏木克信, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 「がんのエピジェネティック制御」がん細胞における長鎖非翻訳RNA TUG1によるR-loopの解消機構. (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 「女性科学者シンポジウム：女性科学者が切り開くがん分子標的創薬」脳腫瘍に対する新規LSD1阻害剤の治療効果. (2022)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 「日本発の産官学連携によるがん分子標的創薬」膠芽腫に対する核酸治療薬の開発を目指して. (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ゲノム安定性を制御する長鎖非翻訳RNA. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 脳腫瘍を標的とした新規LSD1阻害剤の開発とその秩序の解明. (2022)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子, 室伏善照, 鈴木美穂, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺癌細胞株におけるストレス顆粒形成阻害とシスプラチン併用の有効性についての検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 速井俊策, 鈴木美穂, 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CRISPR-Cas13システムによる長鎖ノンコーティングRNAと相互作用するタンパク質の同定. (2022)
  • 著者名/発表者名: 謝 競祺, 鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 非翻訳RNA TUG1によるDNAポリラーゼHの発現上昇は卵巣癌のシスプラチン耐性獲得に関与する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 薗部亮祐, 鈴木美穂, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] MGS法を用いた新規脳転移治療標的の探索. (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋公二朗, 新城恵子, 近藤 豊, 平田英周.
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Non-coding RNA.Maintenance of genome integrity by a long noncoding RNA in cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Kondo.
  • 学会等名: The 4th Taiwan Epigenomics Symposium and International Conference on Biotechnology and Healthcare
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 14.Maintenance of genome integrity by a long noncoding RNA TUG1 in cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Iijima K, Shinjo K, Kondo Y.
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
  • 国際学会
• [学会発表] 「核酸創薬」TUG1に対する核酸治療薬の開発を目指して. (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会TRワークショップ
• [学会発表] 長鎖非翻訳RNAによるがん細胞特異的Rループ解消機構. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 美穂, 近藤 豊.
  • 学会等名: 2021年度先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] 「ゲノム・エピゲノム」 新規LSD1阻害剤の開発. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 細胞のゲノム調節分子としての長鎖非翻訳RNA. (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 生化学会北陸支部シンポジウム
• [学会発表] がん細胞の維持に関わる長鎖非翻訳RNAの解析と治療への応用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第17回日本病理学会カンファレンス
• [学会発表] 「DNA複製・細胞周期・ゲノム不安定性」 長鎖非翻訳RNA TUG1はR-loopを解消しがん細胞の増殖を促進する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美穂, 飯島健太, 新城恵子, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 「浸潤・転移(2)」 脳転移におけるグリアネットワークの破綻. (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋公二朗, 新城恵子, 近藤 豊, 平田英周.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 「エピジェネティクス(1)」 新規LSD 1阻害剤による脳腫瘍治療効果とその機序の解明. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子, 室伏善照, 鈴木美穂, 近藤 豊.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん細胞のDNA複製ストレス解消に関わる長鎖非翻訳RNA. (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会