| 研究課題/領域番号 |
20H03514
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
安永 純一朗 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40362404)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | HTLV-I / HBZ / HTLV-1 / 成人T細胞白血病 / ヒトT細胞白血病ウイルス1型 / ウイルス発がん / Tax / HTLV-1 bZIP factor |
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| 研究開始時の研究の概要 |
成人T細胞白血病（ATL）はヒトT細胞白血病ウイルス1型 (HTLV-1)感染により発症するCD4陽性T細胞の白血病であり、HTLV-1プロウイルスにコードされるTaxとHBZが発がんに関与している。Taxは一部の感染細胞に一過性に発現し、細胞の生存と集団の維持に寄与する。一方、HBZは持続的に発現する。HBZはタンパク質及びRNAとして機能し、感染細胞、ATL細胞の増殖を亢進する。即ちHTLV-1はマルチモードな機構により発がんを惹起するが、詳細な分子機序は不明である。本研究課題では、Tax、HBZの時空間的発現変動、HBZの異なる分子形態の作用機序と発現機構を解析する。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者はヒトT細胞白血病ウイルス1型 (HTLV-1)による成人T細胞白血病 (ATL) 発がん機序を解析する中で、HTLV-1プロウイルスのマイナス鎖にコードされるHTLV-1 bZIP factor (HBZ) の転写産物がタンパク質をコードするmRNAであるだけでなく、機能的RNAとしてヒト遺伝子の転写制御に関与していることを見出し、coding機能とnon-coding機能を併せ持つRNA、いわゆるbifunctional RNAという新しいカテゴリーに属する遺伝子としてその分子機構及び発がんにおける役割について研究を推進した。トランスクリプトーム解析により、HBZ遺伝子のRNAとタンパク質はそれぞれに異なった機序でヒトTP73遺伝子を発現誘導することが明らかとなった。さらにこのTP73遺伝子のスプライシング アイソフォームの一つであるTAp73は、①細胞の乳酸トランスポーターであるMCT1・MCT4を介した乳酸排泄の促進、②エピゲノム制御に重要な役割を果たすEZH2遺伝子の発現亢進を惹起し、がん細胞において重要な「がん代謝」及び「エピゲノム異常」を促進することが判明した。さらにXenograft modelによるin vivo実験で乳酸排泄阻害剤（syrosingopine：MCT1・MCT4阻害剤）がATL細胞の増殖抑制作用を有することを発見した。これらの結果を、国際誌Blood Cancer Discovery誌に原著論文として報告した（Toyoda K, Yasunaga JI, et al. Blood Cancer Discov, 2023 Sep 1;4(5):374-393. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0139.）。これまで「がん代謝」を標的としたATLの治療薬は無く、今後の新薬開発における有望な治療標的として期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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