研究課題
基盤研究(B)
エストロゲン受容体(ER)を発現するER陽性型乳がんは、エストロゲン作用を阻害する内分泌療法が効果的である。しかし、長期治療中に抵抗性を獲得して再発することが問題である。再発乳がんモデル細胞においては、長鎖ノンコーディングRNAエレノアが高発現し、核内でエレノアクラウドと称する塊を形成して、がんの増殖に関わる遺伝子群を活性化する。エレノアクラウドは、RNAとタンパク質を局所に蓄積しつつ高い分子移動性を与える「液滴」であると示唆されるが詳細は不明である。本研究では、「液滴形成を介した効率的な転写活性化」の分子メカニズムを再発乳がんで明らかにすることを目的とする。
細胞核内には生体膜に囲まれない構造体が様々に存在する。これらはRNAとRNA結合タンパク質が液-液相分離という物理現象をおこした結果の「液滴」であると提唱されている。本研究では、エストロゲン受容体(ER)陽性型乳がんで高発現する長鎖ノンコーディングRNAエレノアが核内で形成するエレノアクラウドについて、液滴としての性質や、近隣の遺伝子を転写活性化する機序を解明し、乳がんの再発における役割解析を行った。さらに、核内最大の液滴である核小体についても、その形体と機能の機序を明らかにした。液滴形成を介した効率的な転写活性化の分子メカニズムが明らかになった。
乳がんの70%はエストロゲン受容体(ER)を発現するER陽性型で、エストロゲン作用を阻害する内分泌療法が効果的である。しかし、長期治療中に抵抗性を獲得して再発することが問題である。本研究では、主に再発乳がんモデル細胞を用いて、長鎖ノンコーディングRNAエレノアが形成するエレノアクラウドについて解析を行った。その結果エレノアクラウドが、がんの長期休眠を促して晩期再発に関わることを明らかにした。さらに、液滴としての特徴を共有する別の核内構造体である核小体の詳細な形成機序解析を行った。既知の分子相互作用だけでは説明がつかない分子メカニズムを明らかにして、乳がん制御や操作への道筋をつけた。
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