| 研究課題/領域番号 |
20H03526
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
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| 研究分担者 |
新部 彩乃 (樺嶋彩乃 / 樺嶋) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448)
島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | エピジェネティクス / エピゲノム / ヒストン修飾 / SETDB1 / SETDB2 / H3K9me3 / 難治性消化器癌 / 腫瘍免疫 / 消化器癌 / 腫瘍免疫環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒストンメチル基転移酵素SETDB1とSETDB2はヒストンH3K9トリメチル化修飾に関わることが知られている。両者は様々な悪性腫瘍で発現亢進し、癌の悪性度や予後に関連することが報告されているが、現在、有効な治療法は確立されていない。またSETDBタンパク質はT細胞やマクロファージでも発現が報告され、炎症・免疫環境との関連も示唆されている。本研究では胃癌および様々な消化器癌でSETDB2とSETDB1を比較し、かつ機能的役割を複合体形成と腫瘍免疫環境の面から解析する。本研究によりSETDB型ヒストン修飾酵素に基づく癌診断法の確立と治療法の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
SETDB型ヒストンH3K9トリメチル化酵素について難治性消化器癌で機能解析した。SETDB1は胃癌と肝癌の約40％で高発現し、予後増悪因子であった。SETDB1/2高発現胃癌細胞株およびノックダウン株を用いた機能解析では両者の高発現は細胞増殖、浸潤能亢進に関与した。Setdb1高発現マウス胃細胞は正常免疫マウス皮下移植で増殖可能であり免疫回避の可能性が推測された。胃癌・肝癌細胞株共にSETDB1によって多くの癌関連遺伝子や腫瘍免疫関連因子の発現が変動した。SETDB1複合体としてRNA修飾因子や他のヒストン修飾因子など癌促進機能を持つタンパク質が単離され、新規治療標的の可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
SETDB型ヒストメチル化酵素は多くの悪性腫瘍で発現亢進し、癌の悪性度や予後に関連するが、有効な治療法は未だに確立されていない。本研究では胃癌と肝癌のSETDB1高発現の機能的役割が明らかとなった。更にSETDB1によって発現調節される癌関連遺伝子や免疫関連遺伝子群が同定され、SETDB1による癌促進機能および腫瘍免疫の関連が示唆された。SETDB1複合体因子の同定にも成功し、これら複合体因子を標的とした癌診断およびエピジェネティック創薬開発への発展が期待できる。
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