T細胞共刺激性膜貫通リガンド蛋白搭載ウイルスベクター開発と革新的癌治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 20H03529
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: T細胞共刺激分子 / ウイルスベクター / 抗腫瘍ウイルス / 細胞傷害性T細胞 / 腫瘍免疫 / OX40 / 4-1BB / GITR / Ｔ細胞共刺激分子 / 細胞傷害性Ｔ細胞

研究開始時の研究の概要

申請者らは過去に、成人にはほとんど病原性を示さない呼吸器系ウイルスであるヒトパラインフルエンザ2型ウイルスをベクター化し、ベンチャー企業バイオコモ株式会社と共同で、自立増殖能欠損型ベクターBC-PIV及びBC-PIV増幅用のパッケイジング細胞Vero/BC-Fを樹立した（日米欧中で特許成立済）。BC-PIVは、外来遺伝子を運搬し、高発現するのみならず、外来蛋白を高次構造維持状態でウイルスエンベロープ上に搭載することを可能とする次世代型プラットフォーム技術である。本研究では、同技術を用いてBC-PIV上に最適なT細胞共刺激リガンドを搭載し、斬新、安全、強力な抗腫瘍ウイルス療法を開発する。

研究成果の概要

がんの免疫療法が注目されているが、現時点では効果は限定的である。我々は、マウス同種移植の実験系を用いて、投与部位のみならず遠隔部位の腫瘍も縮小・退縮させるT細胞活性化抗腫瘍ウイルスを開発した。遺伝子/蛋白同時搭載型RNAウイルスベクターBC-PIVにT細胞共刺激分子リガンドを搭載したもので、T cell-signaling anti-tumor virus (TAV)と名付けた。搭載リガンドとしてGITRLとOX40Lをtandemに挿入したものがTAVとして最も強い活性を示し、遠隔部位も含めて腫瘍を消失させた。さらに抗PD-1抗体の作用を増強させるケモカイン、サイトカインも同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの克服は人類に残された大きな課題であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI)の開発はがんの治療に大きな革命をもたらしたが、いまだ全てのがんが治るわけではない。現在使用されているICIはがん免疫の「ブレーキ」解除薬である。我々は基礎実験段階であるが、がん免疫の「アクセル」増強薬を開発した。さらに、これらブレーキ解除、アクセル増強に加えてがん細胞を殺すT細胞の疲弊を防ぎ、働き場所に遊走しやすくする補助剤が抗がん作用において大きな効果を持つことを見出した。これらは実用化を目指して社会実装の準備中であるが、実現すれば医学的貢献にとどまらず、医療経済的効果も大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 新型コロナウイルスに対する次世代型鼻スプレーワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野阪哲哉
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 54 (Suppl)
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-propagative human parainfluenza virus type 2 nasal vaccine robustly protects the upper and lower airways against SARS-CoV-2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Imai M, Fukumura M, Maeda M, Eguchi A, Ono R, Maemura T, Ito M, Yamayoshi S, Kataoka Y, Kawaoka Y, Nosaka T
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103379-103379
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet1 is not required for myeloid leukemogenesis by MLL-ENL in novel mouse models. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Inoue N, Shinmei M, Ishii S, Maegawa Y, Maharjan BD, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: PLosONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248425-e0248425
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms and vincristine-induced peripheral neuropathy in patients treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawaki A, Miyazaki K, Yamaguchi M, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 号: 5 ページ: 686-691
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02832-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液腫瘍モデル動物の現状と展望. In: 金倉譲 編集. 造血器腫瘍学（第2版）-基礎と臨床の最新研究動向-. II. 造血器腫瘍の基礎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小埜良一、野阪哲哉
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78 増刊号3 ページ: 152-158
• [学会発表] 新型コロナウイルスに対する次世代型鼻スプレーワクチン開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野阪哲哉
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ワクチン開発と今後の課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野阪 哲哉、福村 正之、大塚 順平
  • 学会等名: 第31回日本産業衛生学会全国協議会
  • 招待講演
• [学会発表] Tet1 is not necessarily essential for MLL-ENL-induced myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Ono, Masahiro Masuya, Makoto Shinmei, Satomi Ishii, Yuri Maegawa, Bishnu Devi Maharjan, Naoyuki Katayama, Tetsuya Nosaka
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科 感染症制御医学・分子遺伝学分野
  • URL: https://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/
• [備考] 三重大学卓越型研究施設 次世代型ＶLPワクチン研究開発センター
  • URL: https://www.mie-u.ac.jp/research/vlp-vakzin/
• [産業財産権] 固形がんに対し免疫チェックポイント阻害剤を増強するペイロードを導入した非増殖型hPIV2ベクター (2023)
  • 発明者名: 福村正之、大塚順平、松川泰久、野阪哲哉、大塚智美
  • 権利者名: 福村正之、大塚順平、松川泰久、野阪哲哉、大塚智美
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国