| 研究課題/領域番号 |
20H03533
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
齋藤 義正 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (90360114)
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| 研究分担者 |
大江 知之 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (30624283)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
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| キーワード | 胆道がん / 膵臓がん / オルガノイド / 抗真菌薬 / 胆道・膵臓がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、これまでに難治性がんの代表である胆道・膵臓がん患者由来のがん細胞を対外で培養・維持することに成功し、さらに薬剤スクリーニングにより水虫の治療薬である抗真菌薬が胆道・膵臓がん細胞の増殖を抑制することを明らかにした。本研究では、抗真菌薬を基盤とした胆道・膵臓がんに対する革新的な新規治療薬を創出するため、増殖抑制効果の分子機序の解明、抗真菌薬の合成展開、動物実験での効果の検証などを行う。
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| 研究成果の概要 |
胆道・膵臓がんオルガノイドを用いた既存薬スクリーニングにおいてヒット化合物として特定された抗真菌薬について、抗腫瘍効果の分子機序を解明すると共に、実験動物を用いてin vivoでの抗腫瘍効果について検証した。
フェンチコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬の構造を基盤として50化合物を超える新規誘導体を設計し合成した。オルガノイドを用いた活性評価と同時に、物性およびADME特性も評価したところ、フェンチコナゾールと同程度の増殖抑制活性を有し、代謝安定性、水溶性およびCYP阻害を改善した有力な化合物を見出すことができた。さらにこれらの化合物にカルボキシ基を導入したプロドラッグの合成にも成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の成果から、抗真菌薬がβ-catenin経路を抑制することにより、胆道・膵臓がん細胞の増殖を抑制することが明らかになった。また、胆道がんを移植したマウスを用いた検討において、経口抗真菌薬であるイトラコナゾールがin vivoで抗腫瘍効果を示した。さらに、既存の抗真菌薬をリード化合物として構造展開を行うことにより、胆道・膵臓がんに対する新たな低分子化合物を創出した。今後はPOCの取得、医師主導治験などを目指している。これらの新規化合物が手術適応のない胆道・膵臓がんの患者に対して最小限の副作用で腫瘍全体を退縮させ、生存期間を延長させる革新的な治療薬となることが期待される。
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