研究課題
基盤研究(B)
本研究では、研究代表者の今までの成果に基づき、臨床検体やマウス腫瘍モデルを用いて、がん遺伝子異常と脂質代謝異常とがん免疫応答の関係を解析し、その細胞分子機構を解明するとともに、制御法を開発することにより、免疫チェックポイント阻害薬などのがん治療におけるバイオマーカーの同定やPD-1/PD-L1阻害を基軸とした効果的な複合がん免疫療法の開発のための基盤を作ることを目指す。
本研究では、脂肪酸代謝酵素SCD1が、がん細胞やT細胞に発現し、抗腫瘍免疫を抑制することを見出した。SCD1は、がん細胞ではβ-cateninシグナルも介してケモカイン産生を低下させ、樹状細胞の腫瘍浸潤とT細胞誘導を抑制し、T細胞ではERストレス亢進により機能を低下させた。マウス腫瘍モデルへのSCD1阻害薬投与は、抗腫瘍CD8+ T細胞を増強し、抗PD-1抗体併用で治療効果が増強した。抗PD-1抗体治療肺がん患者では、治療前の血清SCD1関連脂肪酸は奏効率や予後と相関した。したがってSCD1は免疫抵抗性機序となり、がん免疫療法の診断・治療標的となり得ることが明らかになった。
二人に一人ががんになる時代となり、がん治療のさらなる改善が期待されている。がん免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害薬は、すでに標準的がん治療となったが、治療効果はまだ限定的であり、免疫抵抗性機序の解明とその改善によるがん免疫療法の改良が世界中で試みられている。本研究では、脂肪酸代謝酵素SCD1が免疫チェックポイント阻害薬の抵抗性機序になること、またその細胞・分子機構をマウス腫瘍モデルとヒトがん症例で明らかにした。本研究成果は、腫瘍免疫学の進歩だけでなく、免疫チェックポイント阻害薬とSCD1阻害薬を併用する複合がん免疫療法開発につながると期待される。
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