| 研究課題/領域番号 |
20H03536
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
横須賀 忠 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10359599)
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| 研究分担者 |
若松 英 東京医科大学, 医学部, 講師 (40632617)
町山 裕亮 東京医科大学, 医学部, 講師 (40704606)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | キメラ抗原受容体 / CAR-T細胞 / シグナル伝達分子 / 分子イメージング / マイクロクラスター / 免疫シナプス / 免疫チェックポイント / T細胞疲弊 / イメージング / T細胞補助シグナル / 細胞療法 / シグナル伝達 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法も、免疫チェックポイント受容体による“疲弊”という問題を抱えている。我々の超解像1分子1細胞研究により発見されたT細胞シグナルユニット「マイクロクラスター」が、CAR-T細胞においても活性化の最小ユニットとして機能している。本研究では、これら先端的分子イメージングの視点からCAR-T細胞を介したがん抗原の認識と細胞傷害機能、CAR-T細胞疲弊が誘導される分子メカニズムを解明し、免疫チェックポイント受容体による機能抑制を自発的に解除するCARをリ・デザインすることで、より効果的かつ経済的なCAR-T細胞療法の創出を提案する。
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| 研究成果の概要 |
キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法の疲弊状態解除を目的として、免疫チェックポイント阻害（ICB）抗体療法に依存しない、根本的疲弊回避を可能とした新規CARを、分子イメージングの技術基盤から考察した。リガンド結合依存的にCARマイクロクラスターができ、活性化の単位として機能した。CARを高くすることにより免疫チェックポイント分子PD-1マイクロクラウスターから解離できるCARの創造を試みたが十分な結果が得られなかった。一方、活性型副刺激受容体2B4をCARに導入することにより、細胞傷害機能を維持したまま、サイトカイリリースを抑えることのできる、新たな疲弊解除型CARの創出に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
CAR-T細胞療法は多発性骨髄腫において大きな治療効果を得ているが、その作用機序や完璧なデザインを裏付けする理論的説明を欠く。CAR-T細胞のレシピエント細胞であるT細胞も、CARおいｂTCRと免疫チェックポイント分子がどのようにCAR-T細胞の疲弊やメモリー化を制御しているのか明確ではない。マイクロクラスターの解析により見つかった新たなCARのシグナロソームの見地から、受容体の高さや、または失敗に終わったと考えれている副刺激受容体シグナルドメインを用いたCARのデサインの検討は、CAR研究にも時間と空間の因子が不可欠であるという新たな概念を示し、治療的応用への側面からも社会的貢献度は高い。
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