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がん特異的ゲノム変異を標的にした薬剤候補化合物の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20H03540
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

永瀬 浩喜  千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)

研究分担者 LIN JASON  千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん遺伝創薬研究室, 研究員 (80774124)
山本 清義  千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん遺伝創薬研究室, 研究員 (80783521)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2021年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワードDNA副溝結合化合物 / ゲノム創薬 / 分子標的治療 / 効果副作用予測 / 腫瘍特異性 / ミトコンドリア / マイナーグルーブバインダー / ゲノム変異 / 分子標的化合物 / がん / 創薬開発 / 遺伝子変異 / エピゲノム
研究開始時の研究の概要

がんは国民病であり、二人に一人ががんにかかり、3人に一人ががんで亡くなる。がんを克服するための研究が必要である。我々は、がんでは遺伝子変異が蓄積しゲノムが正常の細胞とは異なることに着目し、がんで特異的に変化した遺伝子配列やゲノムの構造を標的にしたDNAの配列を標的にできる化合物の合成に成功している。この技術により様々な配列を認識し、変異したがんゲノムの標的部位を破壊もしくは改変する化合物を合成してきた。この技術により合成された多くの化合物とその効果、そして既存の薬剤の情報から機械学習(AI技術)によってがん細胞だけを標的にでき副作用を最小限にすることが出来る最適な薬剤の開発を試みる。

研究実績の概要

がん特異的な性質を標的とするがんゲノム・エピゲノムの特異的変異標的治療薬の開発に取り組んだ。特にDNA2重らせんの副溝からDNA配列特異的に結合する化合物(MGB:minor groove binder)の自動合成法を独自に開発し、様々な機能性低分子との複合体PDCを合成、その臨床応用に向け研究してきた。本課題では、がんゲノム・エピゲノムのがん特異的な変異を標的にした新たな抗がん治療法の開発に以下の4つの視点から取り組み、研究成果を得ている。 1.ゲノム標的転写制御:複数の遺伝子の制御を目的とした化合物として、PIK3CA、TGFβ遺伝子を標的とした治療薬候補化合物を合成、その結果を論文として発表した。また、ALK、MYC、RA、Wnt標的化合物の開発研究を進めた。 2.エピゲノム制御:ヒストン修飾、DNAメチル化、スーパーエンハンサー、ミトコンドリアゲノムの制御として、転写因子の新規制御系の開発、ヒストン修飾酵素阻害剤送達MGBの機能予測、ミトコンドリアゲノム標的化合物の研究を進め、ミトコンドリア標的化合物について数報の論文を報告した。 3.薬物動態制御:腫瘍集積性、代謝・排泄制御、がん微小環境への影響には、がん周囲微小環境中での細胞間核酸移動に関する研究から新たな治療法の可能性を見出し、論文投稿を行った。さらに皮膚透過性を持つ化合物を合成し、その効果について検討を行った。皮膚透過性を持つ化合物については共同研究者の山本が自身の独立研究として発展させている。4:薬効予測:MGBのゲノム結合部位と遺伝子発現等表現型から機械学習による薬効、副作用の予測研究を行いその結果を総説として2020年のBiomolecules誌に報告した。さらに共同研究者のリンは副作用などの薬剤効果及び遺伝子発現制御に関する同定アルゴリズムを独自に発展させ、研究を進めている。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (11件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Suppression of NSCLC A549 tumor growth by a mtDNA mutation‐targeting pyrrole‐imidazole polyamide‐TPP and a senolytic drug2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuji Kohei、Kida Yuki、Koshikawa Nobuko、Yamamoto Seigi、Shinozaki Yoshinao、Watanabe Takayoshi、Lin Jason、Nagase Hiroki、Takenaga Keizo
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: - 号: 4 ページ: 1321-1337

    • DOI

      10.1111/cas.15290

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene alterations in neuroblastoma by using alkylating pyrrole-imidazole polyamides2021

    • 著者名/発表者名
      Ota Y, Yoda H, Inoue T, Watanabe T, Shinozaki Y, Takatori A, Nagase H
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 16(9) 号: 9 ページ: e0257718-e0257718

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0257718

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mitochondria: Endosymbiont bacteria DNA sequence as a target against cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Nagase Hiroki、Watanabe Takayoshi、Koshikawa Nobuko、Yamamoto Seigi、Takenaga Keizo、Lin Jason
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 12 ページ: 4834-4843

    • DOI

      10.1111/cas.15143

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Elemental analysis by Metallobalance provides a complementary support layer over existing blood biochemistry panel-based cancer risk assessment2021

    • 著者名/発表者名
      Kusakabe Miho、Sato Masahiro、Nakamura Yohko、Mikami Haruo、Lin Jason、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      PeerJ

      巻: 9 ページ: e12247-e12247

    • DOI

      10.7717/peerj.12247

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A linear five-ring pyrrole-imidazole polyamide-triphenylphosphonium conjugate targeting a mitochondrial DNA mutation efficiently induces apoptosis of HeLa cybrid cells carrying the mutation2021

    • 著者名/発表者名
      Koshikawa Nobuko、Kida Yuki、Yasui Nanami、Shinozaki Yoshinao、Tsuji Kohei、Watanabe Takayoshi、Lin Jason、Yamamoto Seigi、Takenaga Keizo、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 576 ページ: 93-99

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.08.088

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MCT4 is induced by metastasis-enhancing pathogenic mitochondrial NADH dehydrogenase gene mutations and can be a therapeutic target2021

    • 著者名/発表者名
      Takenaga Keizo、Koshikawa Nobuko、Akimoto Miho、Tatsumi Yasutoshi、Lin Jason、Itami Makiko、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 13302

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92772-1

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting the mutant PIK3CA gene by DNA-alkylating pyrrole-imidazole polyamide in cervical cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Krishnamurthy S, Yoda H, Hiraoka K, Inoue T, Lin J, Shinozaki Y, Watanabe T, Koshikawa N, Takatori A, Nagase H
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112(3) 号: 3 ページ: 1141-1149

    • DOI

      10.1111/cas.14785

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Obesity reduces the anticancer effect of AdipoRon against orthotopic pancreatic cancer in diet-induced obese mice2021

    • 著者名/発表者名
      Takenaga Keizo、Akimoto Miho、Koshikawa Nobuko、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 2923-2923

    • DOI

      10.1038/s41598-021-82617-2

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A PI polyamide-TPP conjugate targeting a mtDNA mutation induces cell death of cancer cells with the mutation2021

    • 著者名/発表者名
      N.Koshikawa N.Yasui Y.Kida Y.Shinozaki K.Tsuji T.Watanabe K.Takenag H.Nagase
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 未 号: 6 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1111/cas.14912

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Road Not Taken with Pyrrole-Imidazole Polyamides: Off-Target Effects and Genomic Binding2020

    • 著者名/発表者名
      Lin Jason、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      Biomolecules

      巻: 10 号: 4 ページ: 544-544

    • DOI

      10.3390/biom10040544

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cancer cell-derived interleukin-33 decoy receptor sST2 enhances orthotopic tumor growth in a murine pancreatic cancer model2020

    • 著者名/発表者名
      Takenaga K、Akimoto M、Koshikawa N、Nagase H
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 15 号: 4 ページ: e0232230-e0232230

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0232230

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of Pyrrole-Imidazole Polyamides Targeting Human TGF-β1 on the Malignant Phenotypes of Liver Cancer Cells2020

    • 著者名/発表者名
      Takagi Keiko、Midorikawa Yutaka、Takayama Tadatoshi、Abe Hayato、Fujiwara Kyoko、Soma Masayoshi、Nagase Hiroki、Miki Toshio、Fukuda Noboru
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 25 号: 12 ページ: 2883-2883

    • DOI

      10.3390/molecules25122883

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 機械学習を用いた配列特異的ピロールイミダゾールポリアミド・ボリノスタット複合体によるがんゲノム結合の評価2021

    • 著者名/発表者名
      リン ジェイソン、細矢 和、佐久間 誠、木田 裕貴、渡部 隆義、山本 清義、高取 敦志、越川 信子、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 変異mtDNA標的PIP-TPPとBcl-xL阻害剤の併用による非小細胞肺癌A549腫瘍のSenotherapy2021

    • 著者名/発表者名
      山本 清義、辻 航平、越川 信子、木田 裕貴、渡部 隆義、リン ジェイソン、竹永 啓三、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] DNAジャイレース阻害剤-TPP複合体によるmtDNA複製阻害を介した癌細胞のアポトーシスの誘導2021

    • 著者名/発表者名
      喬 いく銘、木田 裕貴、越川 信子、竹永 啓三、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 神経芽腫の増幅MYCN遺伝子特異型DNA障害とPARP疎外の併用効果2020

    • 著者名/発表者名
      AtsushiTakatori,HiroyukiYoda,TakayoshiWatanabe,YoshinaoShinozaki,HirokiNagas
    • 学会等名
      第62回日本小児血液・がん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] mtDNAを標的としたPIポリアミド-TPPによるA549肺がん細胞の細胞老化と老化細胞除去の誘導2020

    • 著者名/発表者名
      辻 航平、竹永 啓三、木田 裕貴、越川 信子、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ミトコンドリアDNA中のSNPを標的にしたPIP-TPPによる子宮頸がん細胞特異的アポトーシスの誘導2020

    • 著者名/発表者名
      ヤオ ジーハン、竹永 啓三、越川 信子、木田 裕貴、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 機械学習に基づくPIポリアミドの抗がん剤としての副作用予測モデルの開発2020

    • 著者名/発表者名
      佐久間 誠、リン ジェイソン、高取 敦志、渡部 隆義、山本 清 義、越川 信子、木田 裕貴、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 固形腫瘍のがん遺伝子増幅領域を標的とした革新的治療薬の開発2020

    • 著者名/発表者名
      高取 敦志、養田 裕行、渡部 隆義、篠崎 喜脩、丸 喜明、筆宝 義隆、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ミトコンドリアDNA変異を標的にした薬剤候補によるがん細胞老化、細胞死、老化細胞除去誘導2020

    • 著者名/発表者名
      永瀬 浩喜、越川 信子、山本 清義、辻 航平、木田 裕貴、竹永 敬三
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] ALK遺伝子異常をもつ神経芽腫に対する新規治療薬としてのPIポリアミド化合物の評価2020

    • 著者名/発表者名
      太田 陽子、養田 裕行、井上 貴博、渡部 隆義、篠崎 喜脩、 永瀬 浩喜、高取 敦志
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 機械学習によるSAHA化ピロールイミダゾールポリアミドで特異な遺伝子クラスター活性化現象の評価2020

    • 著者名/発表者名
      Jason Lin、佐久間 誠、木田 裕貴、渡部 隆義、山本 清義、 高取 敦志、越川 信子、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] がん遺伝創薬研究室

    • URL

      https://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/soshiki/iden/index.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
  • [産業財産権] 二重膜構造細胞内小器官DNA標的薬2020

    • 発明者名
      永瀬浩喜、越川信子、渡部隆義、安井七海
    • 権利者名
      千葉県
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 外国

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2022-12-28  

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