BRAF変異腫瘍の臓器多様性の解明とtumor agonistic治療への応用

• 研究課題/領域番号: 20H03542
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: BRAF / mutation / molecular classification / クラス分類 / 獲得変異 / 機能解析 / tumor agonistic / サブタイプ / 個別化治療 / 臓器多様性 / BRAF変異 / tumor agonistic therapy

研究開始時の研究の概要

BRAF変異腫瘍は、変異タンパクの機能により3種類に分類される。また、変異タンパクが果たす役割については、腫瘍の発生臓器により異なることが示唆されている。本研究では、これまでに報告されている変異のうち、機能が判明していないものについて機能解析を行う。そのうえで、各サブタイプについて国際共同研究により検体・患者由来ゼノグラフトを用いた解析を行い、臓器特異性の背景を解明する。最終的には、各変異に対し、臓器特異性に基づく有効な治療を提唱することが目的である。

研究成果の概要

BRAFの機能不明バリアント106種類について機能解析を行い、機能獲得変異を新規に17種類同定した。これらの変異について、機能を獲得した理由をタンパク質の配列、構造、相互作用などから推定するとともに、機能予測モデルの構築を行った。また、BRAF変異は、その機能から3種類に大別されるが、各変異を有する大腸がん症例について発現解析・パスウエイ解析を行い、表現型の違いが腫瘍形成に与える影響を検討した。さらにClass I変異BRAF腫瘍に着目し、現在承認されている阻害薬に耐性となっている原因について、候補分子の同定を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゲノム医療特に包括的遺伝子プロファイリング検査が臨床導入され、近年BRAF変異が同定される機会が増えている。それらの多くは機能不明バリアントであることから、本研究により、機能不明バリアントの機能予測が可能になれば、患者の治療法選択に役立てることが可能である。また、BRAF Class 1変異（V600変異）大腸がんについては、現在抗EGFR抗体とBRAF阻害薬の併用療法がされているが、30%程度の患者に奏効するのみである。本研究ではパスウエイ解析の結果、Class 1変異が2種類に分類される結果が得られており、今後阻害薬の効果との関連を明らかにすることで、新たな治療法を提唱できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University/Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Drug-Tolerant Persister Cells After EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment: Their Origin and the Influences From the Tumor Microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 18 号: 4 ページ: 399-401
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2022.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARAF protein kinase activates RAS by antagonizing its binding to RASGAP NF1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Su W、Mukherjee R、Yaeger R、Son J、Xu J、Na N、Merna TN、Hechtman J、Paroder V、Lin M、Mattar M、Qiu J、Chang Q、Zhao H、Zhang J、Little M、Adachi Y、Han SW、Taylor BS.、Ebi H、Abdel-Wahab O、de Stanchina E、Rudin CM.、Janne PA.、McCormick F、Yao Z、Rosen N.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 82 号: 13 ページ: 2443-2457.e7
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2022.04.034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-risk neuroblastoma with NF1 loss of function is targetable using SHP2 inhibition (2022)
  • 著者名/発表者名: Cai J、Jacob S、Kurupi R、Dalton KM.、Coon C、Greninger P、Egan RK.、Stein GT.、Murchie E、McClanaghan J、Adachi Y、Hirade K、Dozmorov M、Glod J、Boikos SA.、Ebi H、Hao H、Caponigro G、Benes CH.、Faber AC.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 4 ページ: 111095-111095
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111095
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MAPK経路、がんゲノム医療時代の分子腫瘍学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.衣斐寛倫
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 40 ページ: 092-095
• [雑誌論文] Escaping KRAS: Gaining Autonomy and Resistance to KRAS Inhibition in KRAS Mutant Cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yuta、Kimura Ryo、Hirade Kentaro、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 20 ページ: 5081-5081
  • DOI: 10.3390/cancers13205081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CIRCULATE‐Japan: Circulating tumor DNA?guided adaptive platform trials to refine adjuvant therapy for colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Hiroya、Nakamura Yoshiaki、Kotani Daisuke、Yukami Hiroki、Mishima Saori、Sawada Kentaro、Shirasu Hiromichi、Ebi Hiromichi、Yamanaka Takeharu、Aleshin Alexey、Billings Paul R.、Rabinowitz Matthew、Oki Eiji、Takemasa Ichiro、Kato Takeshi、Mori Masaki、Yoshino Takayuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 7 ページ: 2915-2920
  • DOI: 10.1111/cas.14926
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β-dependent reprogramming of amino acid metabolism induces epithelial?mesenchymal transition in non-small cell lung cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka Fumie, Tabata Sho, Sakamoto Takeharu, Hirayama Akiyoshi, Ebi Hiromichi, Yamada Tadaaki, Umetsu Ko, Ohishi Maki, Ueno Ayano, Goto Hisatsugu, Sugimoto Masahiro, Nishioka Yasuhiko, Yamada Yasuhiro, Tomita Masaru, Sasaki Atsuo T, Yano Seiji, Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02323-7
  • NAID: 120007178465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y、Okamoto W、Kato T、Esaki T、Kato K、Komatsu Y、Yuki S、Masuishi T、Nishina T、Ebi H、Sawada K、Taniguchi H、Fuse N、Nomura S、Fukui M、Matsuda S、Sakamoto Y、Uchigata H、Kitajima K、Kuramoto N、Asakawa T、Olsen S、Odegaard J、Sato A、Fujii S、Ohtsu A、Yoshino T
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 27 号: 11 ページ: 1899-1903
  • DOI: 10.1038/s41591-021-01553-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unmasking BCL-2 Addiction in Synovial Sarcoma by Overcoming Low NOXA (2021)
  • 著者名/発表者名: Fairchild Carter K.、Floros Konstantinos V.、Jacob Sheeba、Coon Colin M.、Puchalapalli Madhavi、Hu Bin、Harada Hisashi、Dozmorov Mikhail G.、Koblinski Jennifer E.、Smith Steven C.、Domson Gregory、Leverson Joel D.、Souers Andrew J.、Takebe Naoko、Ebi Hiromichi、Faber Anthony C.、Boikos Sosipatros A.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 10 ページ: 2310-2310
  • DOI: 10.3390/cancers13102310
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MAPKシグナル経路を標的とする分子標的治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 雑誌名: がん分子標的治療 (Journal of Molecular Targeted Therapy for Cancer) 巻: 18 ページ: 193-198
• [雑誌論文] BIG BANG study (EPOC1703): multicentre, proof-of-concept, phase II study evaluating the efficacy and safety of combination therapy with binimetinib, encorafenib and cetuximab in patients with BRAF non-V600E mutated metastatic colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotani D, Bando H, Taniguchi H, Masuishi T, Komatsu Y, Yamaguchi K, Nakajima T, Satoh T, Nishina T, Esaki T, Nomura S, Takahashi K, Iida S, Matsuda S, Motonaga S, Fuse N, Sato A, Fujii S, Ohtsu A, Ebi H, Yoshino T.
  • 雑誌名: ESMO open 巻: 1 号: 1 ページ: e000624-e000624
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2019-000624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition is a Cause of Both Intrinsic and Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibitor in KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Adachi Y, Ito K, Hayashi Y, Kimura R, Tan TZ, Yamaguchi R, Ebi H.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 22 ページ: 5962-5973
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-2077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines: Molecular Testing for Colorectal Cancer Treatment, 4th edition (2020)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Bando H, Taniguchi H, Sunakawa Y, Okugawa Y, Hatanaka Y, Hosoda W, Kumamoto K, Nakatani K, Yamazaki K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3962-3969
  • DOI: 10.1111/cas.14567
  • 査読あり
• [学会発表] KRAS 変異癌における標的治療耐性機構の克服 (2022)
  • 著者名/発表者名: 足立 雄太、新津 宏明 、衣斐 寛倫
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Relationship between circulating tumor DNA and molecular phenotype in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of resistance to RAS-targeting therapies (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Perspectives for targeted therapy to colon cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Ebi
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] RAS 変異がんに対する分子標的治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 衣斐寛倫
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 招待講演