| 研究課題/領域番号 |
20H03543
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 愛知県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
籠谷 勇紀 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫応答研究分野, 客員研究員 (70706960)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
2022年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 養子免疫療法 / 悪性腫瘍 / メモリーT細胞 / キメラ抗原受容体 / エピジェネティック因子 / 転写制御因子 / T細胞疲弊 / 抗腫瘍T細胞 / 遺伝子変異 / T細胞性リンパ腫 / エピジェネティクス / 転写因子 / CRISPR/Cas9 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗腫瘍T細胞の長期生存能を高めるために、本研究ではT細胞性リンパ腫細胞で変異が報告されている遺伝子群に着目する。これらの遺伝子を個別に抗腫瘍T細胞に導入してその機能(増殖能、サイトカイン分泌、細胞傷害活性など)を解析することで、長期生存能・持続的抗腫瘍効果に関わる標的遺伝子候補を同定する。次に同定した遺伝子(群)の修飾によるT細胞の遺伝子発現・エピジェネティックプロファイル変化を解析し、機能変化を引き起こす分子機構の解明を目指す。最後に遺伝子改変を加えた抗腫瘍T細胞が複数のin vivoマウス腫瘍モデルにおいて優れた治療効果を有することを示す。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、がん抗原を認識するT細胞を体外で準備して患者に輸注する養子免疫療法の治療効果を高めることを目的として、T細胞での特定の遺伝子改変を通じてその長期生存能を高めること、及びその分子機序解明を進めた。
広範な探索を通じてT細胞の自己複製能亢進に関わる複数の転写制御因子を同定したが、特にBlimp1をコードするPRDM1遺伝子の欠失がT細胞の長期生存能亢進に寄与することを見出した。マウス腫瘍モデルで、Blimp1欠失抗腫瘍T細胞が持続的な抗腫瘍効果を誘導できることを確認した。また、機能低下を来した疲弊T細胞の解析を通じて、CD83分子が前駆疲弊T細胞を同定する有用な指標となることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果は、がんに対する養子免疫療法、例えば現在血液腫瘍に対して実臨床で用いられているキメラ抗原受容体 (CAR)導入T細胞療法などの治療効果を高めることへの応用性を持つ。CAR-T細胞は一過性には治療効果が高いが、その後の再発などで持続的な治療効果が得られる症例は限定的であることから、輸注されたT細胞の長期生存能を高めることで、治癒を目指した治療法開発が可能となる。また免疫チェックポイント阻害剤をはじめとするがん免疫療法では、治療効果を予測するバイオマーカー探索が重要であり、長期生存能に優れた前駆疲弊分画をマークするCD83分子に関する知見は有効性予測に寄与する可能性がある。
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