研究課題
基盤研究(B)
情動反応には大脳皮質や視床下部、青斑核を代表とする多数の脳領域が関与し、それらの活動および連関はストレス等の外的要因を受けて時間的・空間的に変化すると考えられる。本研究では、これまでに構築に携わってきた新規全脳イメージング技術FASTの改良と神経活動の多色標識マウスの構築を通して、脳全体における神経活動の時間・空間変化の解析法を確立し、ストレスによる情動の適応と変容の機序における相違点や分岐過程の機序の理解を目指す。
生体に必要な生理的ストレス反応と、情動機能の変調を引き起こす過度のストレスによる脳内反応の神経基盤の相違点を明らかにするため、本研究では脳全体を対象として、ストレスによるFos発現を指標とした神経活動のイメージング解析を行うことにより、情動変容に関わる神経回路の特定とその機能を細胞レベルで解明することを目的とする。昨年度までに単回の社会的敗北ストレスに比べて、繰り返し社会的敗北ストレスにより青斑核など脳領域において活性化した神経細胞数が２倍以上に増加することを見出した。これらの脳領域のストレス応答における役割を明らかにするため、青斑核全体の化学遺伝学的な活動抑制や、アドレナリン受容体阻害薬を用いた行動薬理学的実験を実施した結果、いずれもストレスによる社会回避行動を抑制することを見出した。また、単回と繰り返しの社会的敗北ストレスにより活性化する細胞集団について、それぞれの軸索投射パターンについて検証した結果、単回ストレスでは主に海馬や大脳皮質に投射する細胞集団が活性化するのに対し、繰り返しストレスでは皮質下の神経核に投射する細胞集団が活性化しており、ストレス間で異なる細胞サブタイプが活性化する可能性を見出した。加えて、Fos発現を指標とした神経活動解析よりも時間分解能に優れるカルシウム応答を指標として、ファイバーフォトメトリー法を用いてストレス経験中の神経活動動態を計測した結果、海馬・皮質に主に投射する細胞と皮質下に投射する細胞では、活動亢進が生じる行動イベントが異なることを見いたした。
2: おおむね順調に進展している
単回と繰り返しの社会的敗北ストレスでは、軸索投射パターンの異なる細胞集団の神経活動が亢進することを明らかにすることができた。また、当初の計画に加えて時間分解能に優れるカルシウム動態計測を実施することにより、各細胞集団がそれぞれどのようなストレス刺激や行動イベントに関連して活動亢進するかを特定することができたことから、おおむね順調に進展していると考えられる。
軸索の投射パターンに基づいて異なる神経活動を示す細胞集団を特定し、これまでにストレス応答におけるその機能の詳細が報告されていない細胞集団を見出すことができたため、これらの細胞の活動や機能が他の脳領域との活動連関やストレスによる行動変化との関連を検証するための研究を実施する計画を予定している。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)
Molecular Brain
巻: 15 号: 1 ページ: 26-26
10.1186/s13041-022-00915-w
Science Advances
巻: 8 号: 11
10.1126/sciadv.abi6375
Translational Psychiatry
巻: 11 号: 1 ページ: 548-548
10.1038/s41398-021-01676-1
巻: 14 号: 1 ページ: 56-56
10.1186/s13041-021-00769-8
