研究課題
基盤研究(B)
多発性硬化症(multiple sclerosis; MS)をはじめとする免疫性神経疾患では、病態の核として、T細胞上に発現する共抑制性受容体の機能不全が知られ、慢性的な持続炎症と病態進行の原因となっている可能性がある。本研究では申請者が取り組んできた免疫学的解析手法を用いて、疾患修飾治療薬によって良好な経過をとる患者(レスポンダー)で認められる共抑制性受容体発現の遺伝子制御機構と進行性病態での役割を解析することによって、疾患修飾薬レスポンダーにおける進行性病態への移行を予防する共抑制性受容体発現機構の解明を目指す。
多発性硬化症患者で良好な経過を反映するPD-1陽性CD8陽性T細胞において、PD-1と共発現する遺伝子について網羅的遺伝子発現解析を行い、複数のT細胞機能低下状態に共通する抑制性遺伝子群を含む遺伝子プログラムを同定した。転写因子c-Mafによる遺伝子発現制御によってT細胞のこの遺伝子プログラムが制御されていた。c-MafはヒトCD8陽性T細胞にPD-1などの共抑制性受容体の遺伝子発現および蛋白発現を誘導し、抑制性サイトカインIL-10の産生を促進した。さらに、c-Maf陽性CD8陽性T細胞はMSで病原性とされる同種のCD4陽性T細胞の生存を抑え、免疫制御能を持つことを明らかにした。
本研究により、MS患者の病勢や治療反応性を反映したCD8陽性T細胞亜分画を新たに同定し、その免疫制御機能を発見した。このT細胞亜分画は進行性の良好な経過を反映した新たなバイオマーカーとして用いることができるのみならず、そのPD-1と共発現する遺伝子群が神経障害の進行する患者の予防する新規治療標的となる可能性があり、今後さらに検討を行ってゆく。
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