| 研究課題/領域番号 |
20H03586
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
青木 正志 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
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| 研究分担者 |
割田 仁 東北大学, 大学病院, 助教 (30400245)
鈴木 直輝 東北大学, 大学病院, 助教 (70451599)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン / 軸索変性 / 軸索再生 / オミックス / オミックス解析 / 軸索編成 / トランスクリプトーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、2019年に自ら報告したヒト筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデル細胞（運動ニューロン）における軸索形態異常をふまえ、特定の細胞に選択的な神経変性メカニズムを解明すべく、種々の遺伝性ALS患者由来・人工多能性幹（iPS）細胞から分化誘導したヒトALSモデル細胞を（遺伝学的背景の等しい正常対照細胞とだけではなく）種類の異なる細胞間でも比較解析する。網羅的な遺伝子発現解析から変動遺伝子を絞り込み、ALS細胞・動物モデルをもちいて検証を重ね、細胞種選択的に軸索変性／再生不全が生じる分子基盤を解明する。
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）関連変異TDP-43遺伝子を有する患者由来の人工多能性幹（iPS）細胞株より運動ニューロンを分化誘導し、健康成人対照と比較して軸索長が有意に短く、その軸索でPHOX2B遺伝子発現の低下を網羅的RNA解析と生物情報学により見出した。ゼブラフィッシュにおいてphox2b遺伝子をノックダウンすると神経突起長の減少と運動機能の低下がもたらされた。さらにiPS細胞から感覚および自律神経細胞へと分化誘導するプロトコルを改良した結果、マイクロ流体デバイス上で異なる細胞種の軸索分画を得ることができ、網羅的RNA解析による治療標的分子の探索が可能となった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、ALS関連変異TDP-43患者由来iPS細胞から脊髄運動神経細胞に分化誘導することで、軸索におけるPHOX2B遺伝子発現の低下を初めて見出した。さらにゼブラフィッシュにおいてphox2b遺伝子をノックダウンすることで神経突起長の減少と運動機能の低下といった表現型を再現することができた。さらに、異なる種類の神経細胞の軸索で発現する遺伝子を網羅的に比較解析することが可能となった。このようなヒトALS由来細胞モデルを活用し、PHOX2B関連因子および下流因子を同定することで、細胞種選択的な軸索変性と軸索伸長不全のメカニズムを解明し、ALS治療標的分子を発見することが期待できる。
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