孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20H03589
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
• 研究分担者: 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: TDP-43 / protein aggregation / prion-like propagation / ALS / 凝集タンパク質の細胞間伝播 / ニューロン / オリゴデンドロサイト / 筋萎縮性側索硬化症 / 異常タンパク凝集 / TDP-43伝搬 / 凝集タンパク伝播 / オリゴデンデロサイト / TDP-43伝播 / タンパク伝播 / FTLD

研究開始時の研究の概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。

研究成果の概要

本研究ではニューロン特異的CreマウスとTDP-43-GFPを搭載したAAV-Flexベクターを用いてニューロン特異的にTDP-43をマウス脳脊髄に発現させその進展様式を検証した。ニューロンの細胞質にTDP-43を過剰に発現させると繊維連絡のある遠隔領域に広範にTDP-43が進展した。凝集性の強いTDP-43の発現は遠隔領域への進展は乏しい代わりに、注入側周囲のオリゴデンドロサイト(OLG)に伝播することが確認された。神経活動を活性化させるとこのニューロン-OLG伝播が促進することも確認した。ALSにおいて神経の過剰な興奮がTDP-43病理の拡大に寄与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くの孤発性ALS患者は一側肢の筋力低下や筋萎縮、球麻痺といった局所症状で発症し、近接部位に病変が進展していく。本研究でTDP-43がニューロン間やニューロンーオリゴデンドロサイト間を伝播することが動物実験で示された。明確な遺伝的背景を持たない孤発性ALS患者を発症前に診断することは現状では困難であり、診断された時点ではTDP-43凝集は一定の部位で始まっていることが想定されるため、病変の進展を阻止する治療介入はより現実的と考えられ、進行抑止療法の有力な標的となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophil extracellular traps: from antimicrobial innate immunity to the development of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Koike Haruki、Iguchi Yohei、Sahashi Kentaro、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 90 ページ: 104526-104526
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa K,Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y,Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M, et al.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: - 号: 21
  • DOI: 10.1126/sciadv.abm5029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kiryu-Seo S, Matsushita R, Tashiro R, Yoshimura T, Iguchi Y, Katsuno M, Ryosuke Takahashi R, Kiyama H
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 41 号: 20
  • DOI: 10.15252/embj.2021110486
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Oligomeric and Fibrillar Species in Amyloidosis: Insights into Pathophysiology and Treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Koike Haruki、Iguchi Yohei、Sahashi Kentaro、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 16 ページ: 5091-5091
  • DOI: 10.3390/molecules26165091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of CHRNB2 signaling with a therapeutic monoclonal antibody attenuates the aggressiveness of gastric cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanda Mitsuro、Shimizu Dai、Nakamura Shunsuke、Sawaki Koichi、Umeda Shinichi、Miwa Takashi、Tanaka Haruyoshi、Inokawa Yoshikuni、Hattori Norifumi、Hayashi Masamichi、Tanaka Chie、Nakayama Goro、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Kodera Yasuhiro
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 36 ページ: 5495-5504
  • DOI: 10.1038/s41388-021-01945-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathway from TDP-43-Related Pathology to Neuronal Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Lobar Degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Riku Yuichi、Seilhean Danielle、Duyckaerts Charles、Boluda Susana、Iguchi Yohei、Ishigaki Shinsuke、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 8 ページ: 3843-3843
  • DOI: 10.3390/ijms22083843
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The wide-ranging clinical and genetic features in Japanese families with valosin-containing protein proteinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Nakamura R, Kuru S, Yokoi D, Atsuta N, Koike H, Suzuki M, Hara K, Iguchi Y, Harada Y, Yoshida Y, Hattori M, Murakami A, Noda S, Kimura S, Sone J, Nakamura T, Goto Y, Mano K, Okada H, Okuda S, Nishino I, Ogi T, Sobue G, Katsuno M
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 100 ページ: 120.e1-120.e6
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.10.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the factors underlying remyelination arrest by studying the post‐transcriptional regulatory mechanisms of cystatin F gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Jiayi、Durose Wilaiwan Wisessmith、Ito Junko、Kakita Akiyoshi、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Kunisawa Kazuo、Shimizu Takeshi、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 157 号: 6 ページ: 2070-2090
  • DOI: 10.1111/jnc.15190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggresome formation and liquid?liquid phase separation independently induce cytoplasmic aggregation of TAR DNA-binding protein 43 (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Inami Hidekazu、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Sakai Shohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 号: 10 ページ: 909-909
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03116-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic monoclonal antibody targeting of neuronal pentraxin receptor to control metastasis in gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda Mitsuro、Shimizu Dai、Sawaki Koichi、Nakamura Shunsuke、Umeda Shinichi、Miwa Takashi、Tanaka Haruyoshi、Tanaka Chie、Hayashi Masamichi、Iguchi Yohei、Yamada Suguru、Katsuno Masahisa、Kodera Yasuhiro
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/s12943-020-01251-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] NUS1 mutation in a family with epilepsy, cerebellar ataxia, and tremor (2020)
  • 著者名/発表者名: Araki Kunihiko、Nakamura Ryoichi、Ito Daisuke、Kato Kohji、Iguchi Yohei、Sahashi Kentaro、Toyama Miho、Hamada Kensuke、Okamoto Nobuhiko、Wada Yoshinao、Nakamura Tomohiko、Ogi Tomoo、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Epilepsy Research 巻: 164 ページ: 106371-106371
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2020.106371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Ishigaki S, Iguchi Y, Kawai K, Fujioka Y, Yokoi S, Abdelhamid RF, Nagano S, Mochizuki H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 79 号: 4 ページ: 370-377
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa003
  • 査読あり
• [学会発表] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS (2022)
  • 著者名/発表者名: 大岩 康太郎, 渡邊 征爾, 小野寺 一成, 井口 洋平, 岡田 洋平, 勝野 雅央, 山中 宏二
  • 学会等名: 第６３回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Dysregulated endocannabinoid metabolism is a therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 大輔, 橋詰 淳, 山田 晋一郎, 井口 洋平, 岸本 祥之, 鳥居 良太, 飯田 円, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第６３回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Analysis of visual abnormalities in synucleinopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: 天草 善信, 井口 洋平, 横井 聡, 川上 裕, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第６３回日本神経学会学術大会
• [学会発表] In vivo models of pathological TDP-43 transmission (2021)
  • 著者名/発表者名: 井口 洋平, 李 佳益, 天草 善信, 横井 聡, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第６２回日本神経学会
• [学会発表] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS (2021)
  • 著者名/発表者名: 大岩 康太郎, 渡邊 征爾, 井口 洋平, 勝野 雅央, 山中 宏二
  • 学会等名: 第６２回日本神経学会
• [学会発表] ALSのマウスモデルの有用性と特性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口洋平
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Secretion and propagation of TDP-43 as a therapeutic target for ALS. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会 (Neuro2020)
• [図書] Pharma Medica (2021)
  • 著者名/発表者名: 井口洋平、勝野雅央
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルビュー社