遺伝解析からとらえる運動毛機能異常による水頭症および認知症の病態生理

• 研究課題/領域番号: 20H03591
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究分担者: 辻野 彰 長崎大学, 病院(医学系), 教授 (70423639)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: CFAP43 / 正常圧水頭症 / 変異解析 / モデルマウス / 発現解析 / 運動線毛 / 水頭症 / 上衣細胞 / 認知症 / 運動毛（motile cilia） / 運動繊毛 / 遺伝子発現プロファイル / 遺伝子変異

研究開始時の研究の概要

motile cilia（運動繊毛）関連の遺伝子群が，日本人の水頭症・認知症のリスク因子であるかを，臨床検体を用いて検証する。同時にモデルマウスを解析することによって，医療に役立つ水頭症の病態生理を明らかにし，シャント術有効例・無効例の事前予測因子の取得，水頭症発症のリスク予測，を目標とする。

研究成果の概要

CFAP43遺伝子ノックアウトマウスの上衣細胞をマイクロダイセクション法によって集め，cDNAライブラリー合成後に次世代型シークエンサーを使った発現解析を実施した。発現量変化遺伝子を用いたオントロジー解析により，神経発生関連の遺伝子群の発現変化が認められた。
正常圧水頭症患者の線毛構成遺伝子96個変異解析では，DRC1遺伝子をはじめ，一般集団での minor allele frequency <0.01のtruncation型の変異を5個の遺伝子に認め，ミスセンス変異を19遺伝子に認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

線毛関連遺伝子の変異は，水頭症発生に関与することが明確に示された。上衣細胞の機能異常は神経分化関連の遺伝子群に集中し，線毛の構造異常から分化異常に至り機能不全に陥っていることが示唆された。ただし，その詳細は今後の研究を待たざるをえない。
線毛関連遺伝子の変異が，正常圧水頭症患者に多く見つかっていることは，正常圧水頭症・水頭症・認知症患者の一部が，線毛関連遺伝子異常症であることを明確に示唆しており，成人あるいは初老期に発症する遺伝病であることを世に知らしめた意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] PRRT2 mutation in a Japanese woman: Adult-onset focal epilepsy coexisting with movement disorders and cerebellar atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Rie、Matsudaira Takashi、Terada Kiyohito、Usui Naotaka、Yoshiura Koh-ichiro、Takahashi Yukitoshi
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior Reports 巻: 19 ページ: 100554-100554
  • DOI: 10.1016/j.ebr.2022.100554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of unique DNA methylation sites in Kabuki syndrome using whole genome bisulfite sequencing and targeted hybridization capture followed by enzymatic methylation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Yo、Mishima Hiroyuki、Kawai Tomoko、Saitoh Shinji、Hata Kenichiro、Kinoshita Akira、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 12 ページ: 711-720
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01083-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>Itpr1</i> regulates the formation of anterior eye segment tissues derived from neural crest cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Akira、Ohyama Kaname、Tanimura Susumu、Matsuda Katsuya、Kishino Tatsuya、Negishi Yutaka、Asahina Naoko、Shiraishi Hideaki、Hosoki Kana、Tomiwa Kiyotaka、Ishihara Naoko、Mishima Hiroyuki、Mori Ryoichi、Nakashima Masahiro、Saitoh Shinji、Yoshiura Koh-ichiro
  • 雑誌名: Development 巻: 148 号: 16 ページ: 188755-188755
  • DOI: 10.1242/dev.188755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bile extracellular vesicles from end-stage liver disease patients show altered microRNA content (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashiki Suguru、Miuma Satoshi、Mishima Hiroyuki、Masumoto Hiroshi、Hidaka Masaaki、Soyama Akihiko、Kanda Yasuko、Fukushima Masanori、Haraguchi Masafumi、Sasaki Ryu、Miyaaki Hisamitsu、Ichikawa Tatsuki、Takatsuki Mitsuhisa、Eguchi Susumu、Yoshiura Koh-ichiro、Nakao Kazuhiko
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 15 号: 3 ページ: 821-830
  • DOI: 10.1007/s12072-021-10196-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kimoto H, Mishima H, Yamagata K, Ogata S, Aizawa Y, Hayashi K, Morita H, Nakajima T, Nakano Y, Nagase S, Murakoshi N, Kowase S, Ohkubo K, Aiba T, Morimoto S, Ohno S, Kamakura S, Nogami A, Takagi M, Karakachoff M, Dina C, Schott JJ, Yoshiura KI, Horie M, Shimizu W, Nishimura K, Kusano K, Makita N.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 42(29) 号: 29 ページ: 2854-2863
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A unique missense variant in the E1A-binding protein P400 gene is implicated in schizophrenia by whole-exome sequencing and mutant mouse models (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Morimoto, Shinji Ono, Shintaro Yoshida, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Takeshi Tanaka, Yoshihiro Komohara, Naohiro Kurotaki, Tatsuya Kishino, Yuji Okazaki, Hiroki Ozawa, Koh-ichiro Yoshiura, Akira Imamura
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 132-132
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01258-1
  • NAID: 120007000270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Emerinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Taisuke、Ichida Fukiko、Makita Naomasa et al
  • 雑誌名: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 巻: 13 号: 10 ページ: 1165-1174
  • DOI: 10.1161/circep.120.008712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Morita S, Hosoi H, Kobata H, Kishimoto S, Ishibashi T, Mishima H, Kinoshita A, Backes BJ, Yoshiura KI, Papa FR, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Aug 31;21(17) 号: 17 ページ: 6314-6314
  • DOI: 10.3390/ijms21176314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sphenoethmoidal meningoencephalocele with variable hypopituitarism: A case report and review of literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Maeda M, Itonaga T, Sato-Kawano N, Yoshiura KI, Ihara K.
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 29 号: 4 ページ: 183-187
  • DOI: 10.1297/cpe.29.183
  • NAID: 130007922122
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 長崎大学病院における遺伝カウンセリングの現状と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 髙尾真未，長谷川ゆり，三浦生子，松本 恵，伊達木澄人，古賀智裕，田中 彩，松尾久美，長石恵美，平間理子，森藤香奈子，佐々木規子，松本 正，吉浦孝一郎，三浦清徳
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会/第28回日本遺伝子診療学会大会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた歌舞伎症候群の新規DNAメチル化サイトの検索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 濵口 陽，三嶋博之，河合智子，斎藤伸治，秦 健一郎，木下 晃，吉浦孝一郎．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会/第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] 新しいゲノム解析技術 ~メチル化解析~ (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第44回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] PatakaraPlus: The project for individuals with Down Syndrome to develop oral and physical training and evaluation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Mishima, Tetsuro Kitahara, Koh-Ichiro Yoshiura, Tomoko Komatsu, Masaichi Lee, Tatsuro Kondoh.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
  • 招待講演