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アルツハイマー病での神経生存とミクログリア極性変化の多角的可視化と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 20H03600
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分52030:精神神経科学関連
研究機関浜松医科大学

研究代表者

尾内 康臣  浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (40436978)

研究分担者 横倉 正倫  浜松医科大学, 医学部, 助教 (00529399)
武内 智康  浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (20754188)
亀野 陽亮  浜松医科大学, 医学部, 助教 (40537255)
和久田 智靖  浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (80444355)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2020年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードアルツハイマー病
研究開始時の研究の概要

早期アルツハイマー病(AD)の脳内で主に傷害性ミクログリア(M1性)の活性化が生じていること、その程度がタウ(tau)の脳内蓄積と関連している。ADはアミロイド(Aβ)やtauなどの異常蛋白の生成が生じているため、早期からM1ミクログリア活性が有意であることも示唆されている。本研究では、ミクログリア極性のM1極性からM2極性変化を捉え、細胞死に関与するミトコンドリア活性変化を同時に可視化する生体画像化を実現し、ミクログリアと神経・シナプス細胞死を捉える多角的な画像評価系を創出する。

研究成果の概要

アルツハイマー病(AD)脳内の神経細胞の生存度を評価し、ミクログリア活性のM1M2極性の意味づけの関係を調べた。V2やMG5細胞のセルライン研究でPET代謝プローブを用いて観測するとM2系ではより酸化的代謝に傾いていた。初期認知症モデルではM2系を反映する [11C]NE40プローブ結合が上昇し、ミトコンドリア活性反映の[18F]BCPP-EFが上昇していた。ミトコンドリア活性を上昇させる治療を行うと、傷害性M1系反応が低下した。本事業で、ミクログリアのM2系特異的プローブは開発できなかったが、M1極性変化と神経生存を指標として、ADでの治療的介入後の神経細胞の生存環境を評価することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の脳内ではアミロイドなど病変蛋白の出現により脳内環境は複雑である。神経炎症でも障害性と保護性のグリア細胞活動が生じている。治療戦略を立てるときにどのような状態かを把握する必要がある。保護性ミクログリアを可視化しそれを刺激することで神経細胞を生かすことができれば治療上のメリットは計り知れない。今回の成果で、神経生存を高めることで、M1神経障害性のミクログリア活動を減らすことができる可能性をin vivo画像で示した。この画像的特徴(M1活性減少・神経ミトコンドリア活動上昇)を治療の有益性指標とできる可能性を示すことで、今後開発されるAD治療薬を評価することができると期待された。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (19件) (うち国際共著 4件、 査読あり 19件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Lower Availability of Mitochondrial Complex I in Anterior Cingulate Cortex in Autism: A Positron Emission Tomography Study2023

    • 著者名/発表者名
      Kato Yasuhiko、Yokokura Masamichi、Iwabuchi Toshiki、Murayama Chihiro、Harada Taeko、Goto Takafumi、Tamayama Taishi、Kameno Yosuke、Wakuda Tomoyasu、Kuwabara Hitoshi、Benner Seico、Senju Atsushi、Tsukada Hideo、Nishizawa Sadahiko、Ouchi Yasuomi、Yamasue Hidenori
    • 雑誌名

      American Journal of Psychiatry

      巻: 180 号: 4 ページ: 277-284

    • DOI

      10.1176/appi.ajp.22010014

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide2023

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: - 号: 5 ページ: 1-15

    • DOI

      10.15252/emmm.202217052

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mitochondrial complex I abnormalities underlie neurodegeneration and cognitive decline in Alzheimer’s disease2022

    • 著者名/発表者名
      Terada Tatsuhiro、Therriault Joseph、Kang Min Su、Savard Melissa、Pascoal Tharick Ali、Lussier Firoza、Tissot Cecile、Wang Yi‐Ting、Benedet Andrea、Poltronetti Nina Margherita、Ottoy Julie、Arias Jaime、Frenandez、Bezgin Gleb、Matsudaira Takashi, et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Neurology

      巻: 29 号: 5 ページ: 1324-1334

    • DOI

      10.1111/ene.15246

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Extrastriatal dopamine D2/3 receptor binding, functional connectivity, and autism socio-communicational deficits: a PET and fMRI study2022

    • 著者名/発表者名
      Murayama C, Iwabuchi T, Kato Y, Yokokura M, Harada T, Goto T, Tamayama T, Kameno Y, Wakuda T, Kuwabara H, Senju A, Nishizawa S, Ouchi Y, Yamasue H.
    • 雑誌名

      Mol Psychiatry

      巻: - 号: 4 ページ: 2106-2113

    • DOI

      10.1038/s41380-022-01464-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo Illustration of Altered Dopaminergic and GABAergic Systems in Early Parkinson's Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Takashima Hirotsugu、Terada Tatsuhiro、Bunai Tomoyasu、Matsudaira Takashi、Obi Tomokazu、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 13

    • DOI

      10.3389/fneur.2022.880407

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Deep-learning prediction of amyloid deposition from early-phase amyloid positron emission tomography imaging2022

    • 著者名/発表者名
      Komori Seisaku、Cross Donna J.、Mills Megan、Ouchi Yasuomi、Nishizawa Sadahiko、Okada Hiroyuki、Norikane Takashi、Thientunyakit Tanyaluck、Anzai Yoshimi、Minoshima Satoshi
    • 雑誌名

      Annals of Nuclear Medicine

      巻: 36 号: 10 ページ: 913-921

    • DOI

      10.1007/s12149-022-01775-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Mitochondrial complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer's disease2022

    • 著者名/発表者名
      Tatsuhiro Terada, Joseph Therriault, Min Su Peter Kang, Melissa Savard, Tharick Ali Pascoal, Firoza Lussier, Cecile Tissot, Yi-Ting Wang, Andrea Benedet, Takashi Matsudaira, Tomoyasu Bunai, Tomokazu Obi, Hideo Tsukada, Yasuomi Ouchi, Pedro Rosa-Neto
    • 雑誌名

      Mol Neurodegener

      巻: 16 号: 1 ページ: 28-28

    • DOI

      10.1186/s13024-021-00448-1

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Deep learning-based attenuation correction for brain PET with various radiotracers2021

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Fumio、Ito Masanori、Ote Kibo、Isobe Takashi、Okada Hiroyuki、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Annals of Nuclear Medicine

      巻: 35 号: 6 ページ: 691-701

    • DOI

      10.1007/s12149-021-01611-w

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo alterations of mitochondrial activity and amyloidosis in early-stage senescence-accelerated mice: a positron emission tomography study2021

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi Satoru、Iga Yurika、Ikegaya Shunsuke、Kakiuchi Takeharu、Ohba Hiroyuki、Nishiyama Shingo、Fukomoto Daisuke、Kanazawa Masakatsu、Harada Norihiro、Tsukada Hideo、Sato Kohji、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Journal of Neuroinflammation

      巻: 18 号: 1 ページ: 288-288

    • DOI

      10.1186/s12974-021-02343-4

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Corrigendum: Regional and Temporal Differences in Brain Activity With Morally Good or Bad Judgments in Men: A Magnetoencephalography Study2021

    • 著者名/発表者名
      Hiraishi Hirotoshi、Ikeda Takashi、Saito Daisuke N.、Hasegawa Chiaki、Kitagawa Sachiko、Takahashi Tetsuya、Kikuchi Mitsuru、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 15 ページ: 753147-753147

    • DOI

      10.3389/fnins.2021.753147

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Increased anteroventral striatal dopamine transporter and motor recovery after subthalamic deep brain stimulation in Parkinson’s disease2021

    • 著者名/発表者名
      Nozaki Takao、Sugiyama Kenji、Asakawa Tetsuya、Namba Hiroki、Yokokura Masamichi、Terada Tatsuhiro、Bunai Tomoyasu、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Journal of Neurosurgery

      巻: 31 号: 2 ページ: 1-11

    • DOI

      10.3171/2021.10.jns211364

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anatomical-guided attention enhances unsupervised PET image denoising performance2021

    • 著者名/発表者名
      Onishi Yuya、Hashimoto Fumio、Ote Kibo、Ohba Hiroyuki、Ota Ryosuke、Yoshikawa Etsuji、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Medical Image Analysis

      巻: 74 ページ: 102226-102226

    • DOI

      10.1016/j.media.2021.102226

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differences in in vitro microglial accumulation of the energy metabolism tracers [18F]FDG and [18F]BCPP-EF during LPS- and IL4 stimulation2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Chie、Han Sarina、Kesavamoorthy Gandhervin、Kosugi Mutsumi、Araki Kaori、Harada Norihiro、Kanazawa Masakatsu、Tsukada Hideo、Magata Yasuhiro、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 13200-13200

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92436-0

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] tDCS-induced modulation of GABA concentration and dopamine release in the human brain: A combination study of magnetic resonance spectroscopy and positron emission tomography2021

    • 著者名/発表者名
      Bunai Tomoyasu、Hirosawa Tetsu、Kikuchi Mitsuru、Fukai Mina、Yokokura Masamichi、Ito Shigeru、Takata Yohei、Terada Tatsuhiro、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Brain Stimulation

      巻: 14 号: 1 ページ: 154-160

    • DOI

      10.1016/j.brs.2020.12.010

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In vivo mitochondrial and glycolytic impairments in patients with Alzheimer disease2020

    • 著者名/発表者名
      Terada T, Obi T, Bunai T, Matsudaira T, Yoshikawa E, Ando I, Futatsubashi M, Tsukada H, Ouchi Y
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: in press 号: 15 ページ: 1592-1604

    • DOI

      10.1212/wnl.0000000000009249

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Coexistence of cerebral hypometabolism and neuroinflammation in the thalamo-limbic-brainstem region in young women with functional somatic syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Matsudaira T, Terada T, Obi T, Yokokura M, Takahashi Y, Ouchi Y.
    • 雑誌名

      EJNMMI Res.

      巻: 10(1) 号: 1 ページ: 29-29

    • DOI

      10.1186/s13550-020-00617-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In vivo imaging of dopamine D1 receptor and activated microglia in attention-deficit/hyperactivity disorder: a positron emission tomography study2020

    • 著者名/発表者名
      Yokokura Masamichi、Takebasashi Kiyokazu、Takao Akiyo、Nakaizumi Kyoko、Yoshikawa Etsuji、Futatsubashi Masami、Suzuki Katsuaki、Nakamura Kazuhiko、Yamasue Hidenori、Ouchi Yasuomi
    • 雑誌名

      Molecular Psychiatry

      巻: - 号: 9 ページ: 12-12

    • DOI

      10.1038/s41380-020-0784-7

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neural correlates of standing imagery and execution in Parkinsonian patients: the relevance to striatal dopamine dysfunction2020

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Ouchi Y
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 号: 10 ページ: e0240998-e0240998

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0240998

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neural correlates of head restraint: unsolicited neuronal activation and dopamine release2020

    • 著者名/発表者名
      Inubushi T, Ito M, Mori Y, Futatsubashi M, Sato K, Ito S, Yokokura M, Shinke T, Kameno Y, Kakimoto A, Kanno T, Okada H, Ouchi Y, Yoshikawa E.
    • 雑誌名

      Neuroimage

      巻: 224 ページ: 117434-117434

    • DOI

      10.1016/j.neuroimage.2020.117434

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] A reverse translational study on dementia using MC-I PET imaging, extending to the current biomarker study2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuomi Ouchi
    • 学会等名
      第2回Hamamatsu -MCSA Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] PET imaging for brain homeostasis in reverse translational studies on dementia2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuomi Ouchi
    • 学会等名
      19回International conference: Peace through Mind/Brain Science
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アルツハイマー病のPET画像診断2022

    • 著者名/発表者名
      尾内康臣
    • 学会等名
      第63回日本神経学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer’s disease: PET study2021

    • 著者名/発表者名
      Tatsuhiro Terada, Joseph Therriault, Min Su Peter Kang, Takashi Matsudaira, Tomoyasu Bunai, Tomokazu Obi, Hirotsugu Takashima, Norihiko Kawaguchi, Yasukiyo Araki, Hideo Tsukada, Pedro Rosa-Neto, Yasuomi Ouchi
    • 学会等名
      第62回 日本神経学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] PETを用いたアルツハイマー病のミトコンドリア障害と神経変性との病態関連研究2021

    • 著者名/発表者名
      寺田達弘、横倉正倫、武内智康、松平敬史、小尾智一、塚田秀夫、尾内康臣
    • 学会等名
      第24回 ヒト脳機能マッピング研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Transcranial direct-current stimulation enhances dopamine release and attentiveness2020

    • 著者名/発表者名
      Yasuomi Ouchi, Tomoyasu Bunai, Toru Hirosawa, Mina Fukai, Shigeru Ito, Etsuji Yoshikawa, Mitsuru Kikuchi.
    • 学会等名
      26回Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 認知症診療に繋げる分子イメージングの成果と展望2020

    • 著者名/発表者名
      尾内康臣
    • 学会等名
      第39回日本認知症学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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