低酸素誘導性分泌蛋白質の利用による腫瘍低酸素のモニタリングと放射線治療効果の増感

• 研究課題/領域番号: 20H03621
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80362531)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: がん / 微小環境 / 低酸素 / マーカー / 増感

研究開始時の研究の概要

がん放射線治療において個別化医療を実現するには、放射線抵抗性の腫瘍内低酸素の量をモニターし、放射線治療効果を予測する系を確立すること、また、低酸素がん細胞の放射線抵抗性に関わる遺伝子を阻害する手法を確立することが肝要である。本研究では、「低酸素がん細胞が発現・分泌し、自身の放射線抵抗性を誘導するHISP2に着目し、1)がんが低酸素環境下でHISP2を発現・分泌する機序と、HISP2ががんの放射線抵抗性を亢進する機序を解明する、2)血中内のHISP2量で「腫瘍内低酸素の量・放射線抵抗性・予後」を予測する系を確立する、3)放射線治療効果を増強する手段としてHISP2を治療標的とする意義を確認する。

研究成果の概要

低酸素環境下でがん細胞は放射線抵抗性を獲得し、患者の予後不良の原因となるため、患者ごとに異なる腫瘍低酸素のモニタリングと腫瘍低酸素を標的とする治療法の確立が希求されている。本研究で我々は、低酸素刺激を受けたがん細胞が分泌するタンパク質としてSPINK１を同定し、その血漿内濃度を指標に腫瘍内低酸素画分をモニターできること、及びSPINK１を阻害することによって放射線増感効果が得られることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性固形腫瘍（がん）の内部に存在する低酸素環境は、がんの悪性化を引き起こす問題として認識されている。本研究で見出した知見により、血漿内のSPINK1濃度を指標に腫瘍内低酸素画分の多いがん患者を選出し、SPINK1を標的とする治療により放射線治療の効果を増強する、個別化医療の実現に繋がる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford/University of Sussex(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] ZBTB2 links p53 deficiency to HIF-1-mediated hypoxia signaling to promote cancer aggressiveness (2022)
  • 著者名/発表者名: Koyasu Sho、Horita Shoichiro、Saito Keisuke、Kobayashi Minoru、Ishikita Hiroshi、Chow Christalle CT、Kambe Gouki、Nishikawa Shigeto、Menju Toshi、Morinibu Akiyo、Okochi Yasushi、Tabuchi Yoshiaki、Onodera Yasuhito、Takeda Norihiko、Date Hiroshi、Semenza Gregg L、Hammond Ester M、Harada Hiroshi
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 24 号: 1 ページ: 54042-54042
  • DOI: 10.15252/embr.202154042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteolysis of a histone acetyl reader, ATAD2, induces chemoresistance of cancer cells under severe hypoxia by inhibiting cell cycle progression in S phase (2022)
  • 著者名/発表者名: Haitani Takao、Kobayashi Minoru、Koyasu Sho、Akamatsu Shusuke、Suwa Tatsuya、Onodera Yasuhito、Nam Jin-Min、Nguyen Phuong Thi Lien、Menju Toshi、Date Hiroshi、Ogawa Osamu、Harada Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 528 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.12.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 放射線による細胞死と組織障害 (2022)
  • 著者名/発表者名: 百海享洲、武内智史、王美惠、宮長真広、嶋貫悠、小林稔、原田浩
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 283 ページ: 23445-23450
• [雑誌論文] Tumor microenvironment and radioresistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Kobayashi M, Nam JM, Harada H.
  • 雑誌名: Exp Mol Med. 巻: 53 号: 6 ページ: 1029-1029
  • DOI: 10.1038/s12276-021-00640-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Overview of the Recent Development of Anticancer Agents Targeting the HIF-1 Transcription Factor (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Chow CCT, Kambe G, Suwa T, Kobayashi M, Takahashi I, Harada H, Nam JM.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 11 ページ: 2813-2813
  • DOI: 10.3390/cancers13112813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SPINK1 as a plasma marker for tumor hypoxia and a therapeutic target for radiosensitization. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Kobayashi M, Shirai Y, Nam JM, Tabuchi Y, Takeda N, Akamatsu S, Ogawa O, Mizowaki T, Hammond EM, Harada H.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6 号: 21
  • DOI: 10.1172/jci.insight.148135
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Space radiation biology for “Living in Space” (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Nagamatsu A, Nenoi M, Fujimori A, Kakinuma S, Katsube T, Wang B, Tsuruoka C, Shirai T, Nakamura AJ, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Harada H, Kobayashi M, Kobayashi J, Kunieda T, Funayama T, Suzuki M, Miyamoto T, Hidema J, Yoshida Y, Takahashi A.
  • 雑誌名: BioMed Res Int. 巻: 2020 号: 1 ページ: 4703286-4703286
  • DOI: 10.1155/2020/4703286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Antibody-Oligonucleotide Complexes for targeting Exosomal microRNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asako Yamayoshi, Shota Oyama, Yusuke Kishimoto, Ryo Konishi, Tsuyoshi Yamamoto, Akio Kobori, Hiroshi Harada, Eishi Ashihara, Hiroshi Sugiyama, Akira Murakami.
  • 雑誌名: Pharmaceutic 巻: 12 号: 6 ページ: 545-545
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics12060545
  • NAID: 120006988115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Hypoxic tumor cells: their dynamics during tumor growth and involvement in recurrence after radiation therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi HARADA
  • 学会等名: Sussex-Japan Genome Stability Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between cellular hypoxia signaling and DNA damage response mediated by a HIF-1 activator, ZBTB2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Gouki KAMBE, Minoru KOBAYASHI, Sho KOYASU, Hiroshi HARADA
  • 学会等名: ATW2023
  • 国際学会
• [学会発表] がん抑制機構と低酸素応答機構をつなぐ新規遺伝子の同定と活用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第27回癌治療増感研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 血漿内SPINK1濃度を指標にした腫瘍内低酸素分画のモニタリング (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、諏訪達也
  • 学会等名: 第59回JASTRO生物部会学術大会
• [学会発表] 固形腫瘍内の不均一な酸素環境におけるがん細胞の動態と転移 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第31回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素生物学で迫るがん細胞の素顔 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 名古屋大学大学院創薬科学研究科 第154回創薬科学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Radioresistance of hypoxic tumor cells; lessons from hypoxia and HIF-1 biology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi HARADA
  • 学会等名: The 5th Asian Congress of Radiation Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxic Fraction (THF)を予測する血漿バイオマーカーSPINK1 (2022)
  • 著者名/発表者名: 諏訪達也、小林稔、白井友香理、武田憲彦、溝脇尚志、原田浩
  • 学会等名: がんとハイポキシア研究会
• [学会発表] Radioresistance of Hypoxic Tumor Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi HARADA
  • 学会等名: The 13th isDDRHD-2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 酸素生物学と放射線腫瘍学の接点 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本量子医科学会第1回学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高線量放射線照射後の腫瘍内酸素環境の変化に基づく分割照射法の再考 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第34回日本放射線腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] HIFシグナルが加速する悪性固形腫瘍内の細胞社会ダイバーシティー (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第94回日本生化学学会
  • 招待講演
• [学会発表] 分泌タンパク質 SPINK1 を活用した腫瘍内低酸素のモニタリングと放射線増感 (2021)
  • 著者名/発表者名: 諏訪達也
  • 学会等名: 低酸素研究会2021
• [学会発表] 低酸素バイオロジーの視点で見るハイパーサーミアによる放射線増感 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第38回日本ハイパーサーミア学会
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxia-inducible secretory protein 2 (HISP2); a novel marker and therapeutic target for hypoxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Suwa T, Kobayashi M, Shirai Y, Mizowaki T, Harada H
  • 学会等名: JASTRO 2020
• [学会発表] Gene expression regulatory mechanism of a novel radioresistance-related gene, HISP2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Suwa T, Kobayashi M, Harada H
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] 新規低酸素誘導性分泌タンパク質hypoxia-inducible secretory protein2 (HISP2)の発現機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白井友香理、諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 学会等名: 第72回日本細胞生物学会大会
• [備考] 京都大学大学院生命科学研究科がん細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/cancer_biology/
• [備考]
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/cancer_biology/
• [産業財産権] 低酸素バイオマーカー及びその利用 (2022)
  • 発明者名: 諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 権利者名: 諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] 低酸素バイオマーカー及びその利用 (2021)
  • 発明者名: 諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 権利者名: 諏訪達也、小林稔、原田浩
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-108196
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] がんを治療するための医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 原田浩、子安翔
  • 権利者名: （国）京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国