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ヌーナン症候群類縁疾患の新しい発症メカニズムの同定とその病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03636
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関東北大学

研究代表者

青木 洋子  東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)

研究分担者 新堀 哲也  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
阿部 太紀  東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
キーワードシグナル伝達 / 先天性疾患 / がん原遺伝子 / ヌーナン症候群 / モデル生物 / 先天異常 / 低身長
研究開始時の研究の概要

ヌーナン症候群類縁疾患は心疾患・低身長・易発がん性を示す先天性疾患である。これまでに代表者らは、コステロ症候群, CFC症候群の原因遺伝子としてHRAS, KRAS, BRAF、ヌーナン症候群の原因遺伝子RIT1, RRAS, RRAS2を世界に先駆けて同定し、RAS/MAPK症候群(という疾患概念を確立してきた。またヌーナン症候群、コステロ症候群、CFC症候群モデルマウス3種類の作成に成功しその治療法開発を行ってきた。本研究は、劣性遺伝を含む新しい遺伝形式を示すヌーナン症候群やモザイクRASopathiesの新規原因遺伝子を同定し、その病態解明を目指す。

研究成果の概要

ヌーナン症候群類縁疾患は、低身長・心疾患・易発がん性を示す先天性疾患であり、RAS/MAPKシグナル伝達経路の複数の分子の遺伝子変異が同定されている。その中でRASのユビキチン化を司るLZTR1ではは常染色体潜性遺伝バリアントと、顕性遺伝バリアントがあるがその機能的な意義は明らかでない。本研究ではヌーナン症候群類縁疾患が臨床的に疑われる患者の網羅的ゲノム解析にて、LZTR1の変異、HRASの遺伝子内重複や、新規原因遺伝子を同定し機能解析に着手した。遺伝子変異陽性者の遺伝子―表現型連関を明らかにした。さらにその病態解明のために培養細胞やモデル生物を用いてLZTR1バリアントの機能解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

LZTR1はその変異がヌーナン症候群で同定されたが、その機能は全く明らかでなかった。申請者らは、LZTR1の機能として、RASをポリユビキチン化し分解に関与することを報告した。海外のグループからもLZTR1がRASのユビキチン化や細胞の局在に関わっていることが報告されたが、LZTR1変異蛋白の機能とヌーナン症候群を引き起こす病態メカニズムはいまだ明らかでは無い。本研究にてLZTR1バリアントをもつヌーナン症候群の病態の一部が明らかになったことは、本疾患の病態解明に貢献し、さらにがん原遺伝子RASのユビキチン化の生物学的な意義解明へ通じると考えられる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] IRCCS(イタリア)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Cardiac features of Noonan syndrome in Japanese patients2022

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa Yasuhiro、Kuroda Hiroyuki、Ikegawa Takeshi、Kawai Shun、Ono Shin、Kim Ki-Sung、Yanagi Sadamitsu、Kurosawa Kenji、Aoki Yoko、Ueda Hideaki
    • 雑誌名

      Cardiology in the Young

      巻: Apr 27 号: 4 ページ: 1-6

    • DOI

      10.1017/s104795112200124x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multidisciplinary Management of Costello Syndrome: Current Perspectives2022

    • 著者名/発表者名
      Leoni Chiara、Viscogliosi Germana、Tartaglia Marco、Aoki Yoko、Zampino Giuseppe
    • 雑誌名

      Journal of Multidisciplinary Healthcare

      巻: Volume 15 ページ: 1277-1296

    • DOI

      10.2147/jmdh.s291757

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Severe neuroglycopenicsymptoms due to nonketotic hypoglycemia in children withcardio-facio-cutaneous syndrome.2022

    • 著者名/発表者名
      Shiohama, T., Fujii, K., Kosaki, R.,Watanabe, Y., Uchida, T., Hagiwara, S., Kinoshita, K., Sugita, K.,Aoki, Y., Shimojo, N.
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics

      巻: 18A 号: 12 ページ: 3505-3509

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.62926

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The molecular genetics of RASopathies : An update on novel disease genes and new disorders2022

    • 著者名/発表者名
      Tartaglia Marco、Aoki Yoko、Gelb Bruce D.
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics

      巻: 190 号: 4 ページ: 425-439

    • DOI

      10.1002/ajmg.c.32012

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Duplications in the G3 domain or switch II region in HRAS identified in patients with Costello syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Nagai K, Niihori T, Okamoto N, Kondo A, Suga K, Ohhira T, Hayabuchi Y, Homma Y, Nakagawa R, Ifuku T, Abe T, Mizuguchi T, Matsumoto N, Aoki Y.
    • 雑誌名

      Hum Mutat

      巻: 43 号: 1 ページ: 3-15

    • DOI

      10.1002/humu.24287

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Patient with Noonan Syndrome with a KRAS Mutation Who Presented Severe Nerve Root Hypertrophy2021

    • 著者名/発表者名
      Ando Yoshihito、Sawada Mikio、Kawakami Tadataka、Morita Mitsuya、Aoki Yoko
    • 雑誌名

      Case Reports in Neurology

      巻: 13 号: 1 ページ: 108-118

    • DOI

      10.1159/000512265

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A somatic activating KRAS variant identified in an affected lesion of a patient with Gorham-Stout disease2020

    • 著者名/発表者名
      Nozawa Akifumi、Ozeki Michio、Niihori Tetsuya、Suzui Natsuko、Miyazaki Tatsuhiko、Aoki Yoko
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 65 号: 11 ページ: 995-1001

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0794-y

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Double‐chambered right ventricle complicated by hypertrophic obstructive cardiomyopathy diagnosed as Noonan syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Masahiro、Takashio Seiji、Nakashima Naoya、Hanatani Shinsuke、Arima Yuichiro、Sakamoto Kenji、Yamamoto Eiichiro、Kaikita Koichi、Aoki Yoko、Tsujita Kenichi
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 2 号: 2 ページ: 721-726

    • DOI

      10.1002/ehf2.12650

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Genotype-based management for Noonan syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Yoko Aoki
    • 学会等名
      International Meeting of Pediatric Endocrinology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Somatic RASopathies: リンパ管腫症・Gorham病の原因検索2022

    • 著者名/発表者名
      青木洋子、野澤明史、阿部太紀、新堀哲也、小関道夫
    • 学会等名
      第29回日本遺伝子診療学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] LZTR1機能不全によるがん原遺伝子産物RASの異常蓄積と腫瘍増殖の亢進2022

    • 著者名/発表者名
      阿部 太紀, 森崎 佳歩, 新堀 哲也, 青木 洋子
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HRAS遺伝子に新規ミスセンスバリアント(p.Gly13Ala)を同定した軽症Costello症候群2022

    • 著者名/発表者名
      伊達木澄人、川村遥、本川未都里、森内浩幸、後藤悠輔、青木洋子
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第67回大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Noncanonical GTPases: RRAS2, RRAS, MRAS, RIT1.2021

    • 著者名/発表者名
      Yoko Aoki
    • 学会等名
      7th International RASopathies Symposium:Pathways to Understanding-Expanding Knowledge,Enhancing Research and Therapeutic Discovery 2
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] HRAS遺伝子内重複患者の分子学的解析と臨床症状2021

    • 著者名/発表者名
      永井 康貴、新堀 哲也、岡本 伸彦、近藤 朱音、須賀 健一、大平 智子、早渕 康信、 本間 友佳子、中川 竜二、井福 俊允、阿部 太紀、水口 剛、松本 直通、青木 洋子
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Somatic RASopathies: リンパ管腫症・Gorham病におけるがん原遺伝子RASの関与2021

    • 著者名/発表者名
      青木洋子、野澤明史、新堀哲也、小関道夫
    • 学会等名
      第43回日本小児遺伝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] RRAS2の活性化変異はヌーナン症候群を引き起こす2020

    • 著者名/発表者名
      新堀哲也、永井康貴、藤田京志、大橋博文、岡本伸彦、岡田賢、原田敦子、木原裕貴、Arbogast Thomas, 舟山亮、城田松之、中山啓子、阿部太紀、井上晋一、Tsai I-Chum、松本直通、Davis Erica, Katsanis Nicholas、青木洋子
    • 学会等名
      第27回遺伝子診療学会大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] LZTR1に複合ヘテロ接合体変異を認めたNoonan症候群の一例2020

    • 著者名/発表者名
      富永牧子、井上真理、藤井隆成、富田英、梅木郁美、青木洋子、池田裕一
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第65回大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 遺伝医療学分野ホームページ

    • URL

      http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東北大学 大学院医学系研究科 遺伝医療学分野 ホームページ

    • URL

      http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 東北大学大学院医学系研究科遺伝医療学分野

    • URL

      http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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