| 研究課題/領域番号 |
20H03643
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | ソトス症候群 / NSD1 / コンディショナルノックアウトマウス / エピゲノム / トランスクリプトーム / スパイン / 精神発達遅滞 / DNAメチル化 / ヒストン修飾 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ソトス症候群における精神発達遅滞は、脳組織のマクロ形態異常に伴う神経回路の形成異常が原因と考えられるが、その分子病態はまったく解明されていない。本研究では、独自に作製した脳特異的Nsd1コンディショナルノックアウトマウスおよびNsd1 C末端3xTy1ノックインマウスを用いて、神経細胞のエピゲノム解析と遺伝子発現解析を行い、原因遺伝子NSD1の神経細胞における標的遺伝子を同定する。さらに、クロマチンループ構造解析、三次元組織解析を加えることで、分子病態モデルを作成し、神経回路形成異常の分子機構を解明する。
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| 研究成果の概要 |
ソトス症候群（原因遺伝子NSD1）の精神発達遅滞は神経回路形成異常が原因と考えられるが、分子病態は不明である。本研究は、脳特異的ノックアウトマウスを用いて、精神発達遅滞の分子病態を解明することを目的とした。形態学的解析ではヒトと類似の所見に加え海馬の縮小を認め、行動解析では空間記憶の低下などを認めた。また、プロモーター領域のDNA低メチル化に伴って遺伝子発現が上昇すること、主にH3K27Acの減少に伴って遺伝子発現が減少することが明らかとなった。遺伝子発現変化に伴い、歯状回の樹状突起スパインの減少を認めたことから、本マウスでは空間学習そのものが低下していると示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
脳特異的NSD1ノックアウトマウスを用いてソトス症候群の精神発達遅滞の分子病態の解明を試みた。本マウスは、形態学的、行動学的にソトス症候群に類似した所見を呈したことから、NSD1ノックアウトに基づいた初めてのモデルマウスである。エピゲノム変化に伴って発現が上昇する遺伝子群と低下する遺伝子群を同定し、これらの遺伝子発現変化が海馬歯状回の樹状突起のスパイン数減少と関連し、空間記憶の低下が生じることが示唆され、精神発達遅滞の分子病態を解明する端緒を得た。本マウスをさらに解析することにより精神発達遅滞の分子病態の詳細を明らかにすることが可能と思われる。
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