| 研究課題/領域番号 |
20H03646
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
齋藤 伸治 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00281824)
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| 研究分担者 |
加藤 洋一 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (10815161)
大石 久史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30375513)
嶋田 逸誠 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40833265)
宮 冬樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50415311)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
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| キーワード | 巨脳症 / 脳オルガノイド / オルガノイド / iPS細胞 / 神経発生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では巨脳症の発症機序を患者集積、モデルマウスの作成、脳オルガノイド作成により統合的に解析する。患者解析は臨床情報の集積に加えて、パネル解析、生化学的解析、ゲノム解析を用いて総合的に実施する。そして、機能的に巨脳症の分類を目指す。発症メカニズムについてはモデルマウスの作成と解析、および患者由来iPS細胞や遺伝子改変ヒトiPS細胞を用いたオルガノイドの作成と解析を行う。異なった解析系を組み合わせることで統合的な巨脳症発症メカニズムの解析を目指す。
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| 研究実績の概要 |
巨脳症の発症メカニズムを解明することを目的として、iPS細胞から脳オルガノイドを作成し、種々の解析を行った。本研究において、MYCN、SZT2遺伝子に変異を導入した脳オルガノイド作成に成功した。MYCNについては、iPS細胞をゲノム編集して、ヘテロKOモデル（MYCN-KOモデル）、および、巨脳症患者に同定された機能亢進バリアントをヘテロ接合性に導入したヘテロKIモデル（MYCN-KIモデル）の作成に成功した。それぞれ、Feingold症候群、巨脳症多指症症候群のモデルとして表現型を再現した。さらに、MYCNに機能亢進型バリアントを有する患者からiPS細胞を樹立し、脳オルガノイドの作成に成功した。MYCN-KOモデルでは、脳オルガノイドのsub ventricular zone (SVZ）における基底放射状グリア（bRG）が減少したのに対して、MYCN-KIモデルでは増加していることを解明した。bRGの数の制御が大脳のサイズを規定していることを明らかにした。SZT2については、ヘテロKOモデルの作成に成功した。SZT2バリアントが原因の疾患は大脳サイズの増加が知られておいる。遺伝形式は常染色体顕性（優性）遺伝であり、ハプロ不全で発症することが知られているため、疾患の表現型を再現するモデルとして適切と考えている。SZT2-KOモデルでは、SVZにおけるbRGが増加し、さらに、mTOR経路の活性のマーカーであるpS6の亢進が示された。従って、SZT2-KOマウスは患者の表現型を再現するとともに、病態としてのmTOR経路の亢進を再現した。
これらの脳オルガノイドモデルは脳発生における疾患の病態を解明すると共に、薬物療法の創薬スクリーニングに重要なモデルと考えられる。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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