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多面的アプローチによる難治性てんかんの分子病態に基づく革新的創薬基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 20H03651
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関福岡大学

研究代表者

廣瀬 伸一  福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)

研究分担者 荻原 郁夫  日本医科大学, 医学部, 准教授 (30373286)
石井 敦士  国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (90568825)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
キーワードてんかん / iPS細胞 / 遺伝子改変動物 / ハイスルーブットスクリーニング / 創薬 / ハイスループットスクリーニング
研究開始時の研究の概要

本研究では分子病態に基づく抗難治性てんかん薬の創薬基盤形成を多面的手法で行う。1:ヒトと動物のてんかんを引き起こす遺伝子同定とその分子ネットワークの解明。2:1の情報による遺伝子改変動物作出。3:1の対象者のiPS細胞等の幹細胞と、その遺伝子改変幹細胞の樹立。4:1の分子ネットワークに介入する薬剤・化合物を分子会合シミュレーションで選択。5:3の幹細胞由来の神経細胞を用いて4で選択の薬剤・化合物からシーズ選択。6:2で作出された動物を用いて5のシーズの有効性判定を実施する。

研究成果の概要

ヒトてんかんで多くの遺伝子変異を同定すると同時に、動物の自然発症てんかんの責任遺伝子と目される遺伝子も同定した。得られた情報を基に、ドラべ症候群のモデル動物を作出し、シナプスの機能異常や、脳発達と症状出現との関係等を明らかにした。さらに、てんかん患者から樹立した幹細胞を神経細胞に分化させ、その分子病態を明らかにした。これを基に、病態に介入できる薬剤・化合物を多角的に探索した。二種の薬剤候補化合物を得て、抗てんかん薬のシーズとすべく、血液、脳関門透過性などの解析を行った。さらに、遺伝子改変動物を用いて上記化合が動物のてんかん症状が改善して死亡率を低下させることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

てんかんの遺伝子が最初に同定されたのは1995年で、2003年からは次世代シークエンスにより、多くの遺伝子が同定されるようになった。最近になって、ようやくてんかんの分子病態が明らかになってきた。このため、分子病態に基づく創薬の試みは、海外で緒に就いたばかりであり、国内で我々以外にない。加えて、多手法を用いて多目的に実施しようとするのは本研究以外に未だ見当たらない。分子病態に基づく治療が開発できれば、てんかんの根治療法となり、現在3割程度存在する難治性てんかんへの大きな光明となる。

報告書

(4件)
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (23件) (うち国際共著 5件、 査読あり 21件、 オープンアクセス 14件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 5件、 招待講演 10件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Astrocyte Ca2+ signaling is facilitated in Scn1a+/? mouse model of Dravet syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Uchino Kouya、Tanaka Yasuyoshi、Ikezawa Wakana、Deshimaru Masanobu、Kubota Kaori、Watanabe Takuya、Katsurabayashi Shutaro、Iwasaki Katsunori、Hirose Shinichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 643 ページ: 169-174

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.12.084

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetics and gene therapy in Dravet syndrome.2022

    • 著者名/発表者名
      Higurashi N, Broccoli V, Hirose S.
    • 雑誌名

      Epilepsy Behav.

      巻: 131 ページ: 108043-108043

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Burden of seizures and comorbidities in patients with epilepsy: a survey based on the tertiary hospital-based Epilepsy Syndrome Registry in Japan.2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue Y, Hamano SI, Hayashi M, Sakuma H, Hirose S, Ishii A, Honda R, Ikeda A, Imai K, Jin K, Kada A, Kakita A, Kato M, Kawai K, Kawakami T, Kobayashi K, Matsuishi T, Matsuo T, Nabatame S, Okamoto N, Ito S, Okumura A, Saito A, Shiraishi H, Shirozu H, Saito T, Sugano H, Takahashi Y, Yamamoto H, Fukuyama T, Kuki I.
    • 雑誌名

      Epileptic Disord

      巻: 24 号: 1 ページ: 82-94

    • DOI

      10.1684/epd.2021.1361

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The effectiveness of intravenous benzodiazepine for status epilepticus in Dravet syndrome.2022

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi K, Hamano SI, Matsuura R, Nonoyama H, Daida A, Hirata Y, Koichihara R, Hirano D, Ishii A, Hirose S.
    • 雑誌名

      Brain Dev

      巻: 44(5) 号: 5 ページ: 319-28

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2022.01.004

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CUX2 deficiency causes facilitation of excitatory synaptic transmission onto hippocampus and increased seizure susceptibility to kainate2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Tatsukawa T, Sudo G, Delandre C, Pai YJ, Miyamoto H, Raveau M, Shimohata A, Ohmori I, Hamano S, Haginoya K, Uematsu M, Takahashi Y, Morimoto M, Fujimoto S, Osaka H, Oguni H, Osawa M, Ishii A, Hirose S, Kaneko S, Inoue Y, Moore AW, Yamakawa K.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 6505-6505

    • DOI

      10.1038/s41598-022-10715-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mutation in the STXBP1 Gene Associated with Early Onset West Syndrome: A Case Report and Literature Review2022

    • 著者名/発表者名
      Takeda Kanako、Miyamoto Yusaku、Yamamoto Hisako、Iwasaki Toshiyuki、Sumitomo Noriko、Takeshita Eri、Ishii Atsushi、Hirose Shinichi、Shimizu Naoki
    • 雑誌名

      Pediatric Reports

      巻: 14 号: 4 ページ: 386-395

    • DOI

      10.3390/pediatric14040046

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of autaptic culture with human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Uchino Kouya、Tanaka Yasuyoshi、Kawaguchi Sayaka、Kubota Kaori、Watanabe Takuya、Katsurabayashi Shutaro、Hirose Shinichi、Iwasaki Katsunori
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 8 ページ: 104762-104762

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104762

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Current medico-psycho-social conditions of patients with West syndrome in Japan.2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshitomi S, Hamano SI, Hayashi M, Sakuma H, Hirose S
    • 雑誌名

      Epileptic Disord

      巻: 23(4) ページ: 579-89

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibitory synaptic transmission is impaired at higher extracellular Ca(2+) concentrations in Scn1a(+/-) mouse model of Dravet syndrome.2021

    • 著者名/発表者名
      Uchino K, Kawano H, Tanaka Y, et.al.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 11(1) ページ: 10634-10634

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Astrocyte Ca2+ Signaling is Facilitated in an Scn1a+/- Mouse Model of Dravet Syndrome.2021

    • 著者名/発表者名
      Uchino K, Ikezawa W, Tanaka Y, et.al.
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: 05(18) ページ: 444602-444602

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] PCDH19 missense and truncating variants in PCDH19-related epilepsy.2021

    • 著者名/発表者名
      Shibata M, Ishii A, Goto A, Hirose S.
    • 雑誌名

      J Hum Genet.

      巻: 66(6) ページ: 569-78

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired neuronal activity and differential gene expression in STXBP1 encephalopathy patient iPSC-derived GABAergic neurons.2021

    • 著者名/発表者名
      Ichise E, Chiyonobu T, Ishikawa M, et.al
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet.

      巻: 30(14) ページ: 1337-48

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetics and gene therapy in Dravet syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Higurashi Norimichi、Broccoli Vania、Hirose Shinichi
    • 雑誌名

      Epilepsy & Behavior

      巻: --- ページ: 108043-108043

    • DOI

      10.1016/j.yebeh.2021.108043

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Sub-genic intolerance, ClinVar, and the epilepsies: A whole-exome sequencing study of 29,165 individuals.2021

    • 著者名/発表者名
      Epi25 Collaborative (Shinichi Hirose, Atsushi Ishii)
    • 雑誌名

      Am J Hum Genet.

      巻: 108(10) ページ: 965-982

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical features of early myoclonic encephalopathy caused by a CDKL5 mutation.2020

    • 著者名/発表者名
      Takeda K, Miyamoto Y, Yamamoto H, Ishii A, Hirose S, Yamamoto H.
    • 雑誌名

      Brain Dev.

      巻: 42 号: 1 ページ: 73-76

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2019.08.003

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A recurrent PJA1 variant in trigonocephaly and neurodevelopmental disorders2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Toshimitsu、Suzuki Toshifumi、Raveau Matthieu、Miyake Noriko、Sudo Genki、Tsurusaki Yoshinori、Watanabe Takaki、Sugaya Yuki、.....Kano Masanobu、Shimoji Takeyoshi、Matsumoto Naomichi、Yamakawa Kazuhiro
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 7 号: 7 ページ: 1117

    • DOI

      10.1002/acn3.51093

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparative characterization of PCDH19 missense and truncating variants in PCDH19-related epilepsy2020

    • 著者名/発表者名
      Shibata Mami、Ishii Atsushi、Goto Ayako、Hirose Shinichi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 66 号: 6 ページ: 569-578

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00880-z

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Case-control association study of rare nonsynonymous variants of SCN1A and KCNQ2 in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion2020

    • 著者名/発表者名
      Shibata Akiko、Kasai Mariko、Terashima Hiroshi、Hoshino Ai、Miyagawa Taku、Kikuchi Kenjiro、Ishii Atsushi、Matsumoto Hiroshi、Kubota Masaya、Hirose Shinichi、Oka Akira、Mizuguchi Masashi
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 414 ページ: 116808-116808

    • DOI

      10.1016/j.jns.2020.116808

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetics explained: a topic "primer" for the epilepsy community by the ILAE Genetics/Epigenetics Task Force.2020

    • 著者名/発表者名
      Kobow K, Reid CA, van Vliet EA, Becker AJ, Carvill GL, Goldman AM, Hirose S, Lopes-Cendes I, Khiari HM, Poduri A, Johnson MR, Henshall DC.
    • 雑誌名

      Epileptic Disord

      巻: 22 号: 2 ページ: 127-41

    • DOI

      10.1684/epd.2020.1143

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Establishment of human induced pluripotent stem cells derived from skin cells of a patient with Dravet syndrome.2020

    • 著者名/発表者名
      Kimura Y, Tanaka Y, Shirasu N, Yasunaga S, Higurashi N, Hirose S.
    • 雑誌名

      Stem Cell Res.

      巻: 47 ページ: 101857-101857

    • DOI

      10.1016/j.scr.2020.101857

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Application of induced pluripotent stem cells in epilepsy2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose Shinichi、Tanaka Yasuyoshi、Shibata Mami、Kimura Yuichi、Ishikawa Mitsuru、Higurashi Norimichi、Yamamoto Toshiyuki、Ichise Eisuke、Chiyonobu Tomohiro、Ishii Atsushi
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Neuroscience

      巻: 108 ページ: 103535-103535

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2020.103535

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] KCNQ2遺伝子のミスセンス変異を共有するてんかん性脳症と良性てんかんの分子病態をmRNA-Seqにより解明する2020

    • 著者名/発表者名
      柴田磨己、石井敦士、廣瀨伸一
    • 雑誌名

      てんかん治療研究振興財団 研究年報

      巻: 31 ページ: 9-16

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] ドラベ(Dravet)症候群の病態分子基盤の解析および創薬を見据えた患者iPS細胞の作製2020

    • 著者名/発表者名
      木村雄一、廣瀨伸一
    • 雑誌名

      Research

      巻: 25 ページ: 5-37

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Research Experience sharing in Childhood Neurologic channelopathy disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Hirose Shinichi
    • 学会等名
      TCNS Mentoring lecture Conference
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neurologic disorder in childhood channelopathy:from basicto clinic2022

    • 著者名/発表者名
      Hirose S
    • 学会等名
      Ion channels: Structure, function, and disease- associated channelopathies
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Modulation of excitatory synaptic release in the single neuron by human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Kouya Uchino, Yasuyoshi Tanaka, Sayaka Kawaguchi,  Kaori Kubota, Takuya Watanabe, Shutaro Katsurabayashi, Shinichi Hirose, Katsunori Iwasaki
    • 学会等名
      NEURO2022 (ポスター)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The establishment of a novel autaptic culture system equipped with human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Kouya Uchino, Yasuyoshi Tanaka, Sayaka Kawaguchi, Kaori Kubota, Takuya Watanabe, Shutaro Katsurabayashi, Shinichi Hirose, Katsunori Iwasaki
    • 学会等名
      Neuroscience meeting (ポスター)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 神経変性疾患の病態解明に資するiPSアストロサイトによる最小神経回路の構築2022

    • 著者名/発表者名
      Kouya Uchino, Yasuyoshi Tanaka, Sayaka Kawaguchi, Kaori Kubota, Takuya Watanabe, Shutaro Katsurabayashi, Shinichi Hirose & Katsunori Iwasaki
    • 学会等名
      第96 回日本薬理学会年会 (ポスター)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Application of induced pluripotent stem cells in epilepsy2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Shinichi
    • 学会等名
      5th Azalea Festival symposium in Pediatric Neurology
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Drug discovery based on the etiologies of epilepsy using induced pluripotent stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Shinichi
    • 学会等名
      5th Azalea Festival symposium in Pediatric Neurology
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 福岡大学医学部小児科でのてんかんの分子病態研究の歩み2021

    • 著者名/発表者名
      廣瀨 伸一
    • 学会等名
      第512回日本小児科学会福岡地方会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 臨床科でもここまでできた!~福岡大学小児科でのてんかん分子病態研究~2021

    • 著者名/発表者名
      廣瀨伸一
    • 学会等名
      第88回さが小児科地方会 第212回日本小児科学会長崎地方会合同地方会(ハイブリット開催)(2021.7.4.佐賀 web
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 福岡大学でのてんかんの分子病態研究-遺伝子から創薬への道2021

    • 著者名/発表者名
      廣瀨伸一
    • 学会等名
      第44回 日本小児遺伝学会学術集会、第3回 日本ダウン症学会学術集会、第3回 日本ダウン症学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子病態に基づくてんかんの根治を目指して2021

    • 著者名/発表者名
      廣瀨伸一
    • 学会等名
      愛知県医療療育総合センター 発達障害研究所 公開セミナー
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of novel drugs based on the pathomechanisms of developmental epileptic encephalopathy with disease specific induced pluripotent cells.2020

    • 著者名/発表者名
      Shnichi Hirose
    • 学会等名
      2020Educational Seminar of Genetic & Metabolic Diseases for Young Pediatricians/ Investigators (SGMDYPI)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Studies on the pathomechanisms of developmental and epileptic encephalopathy using induced pluripotent stem cells.2020

    • 著者名/発表者名
      Shnichi Hirose
    • 学会等名
      21st Annual Meeting of the Infantile Seizure Society International Symposium on the Pathophysiology of Developmental and Epileptic Encephalopathy
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] てんかん専門医ガイドブック 2020;改訂第2版2020

    • 著者名/発表者名
      廣瀨伸一
    • 出版者
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787824172
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] ナトリウムチャネル結合剤及び医薬組成物2020

    • 発明者名
      廣瀬伸一、田中泰圭、柴田磨己
    • 権利者名
      廣瀬伸一、田中泰圭、柴田磨己
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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