中枢神経系白血病の骨髄非依存的生存の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03653
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 元博 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40708690)
• 研究分担者: 内山 徹 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 成育遺伝研究部, 室長 (10436107) ; 加藤 格 京都大学, 医学研究科, 助教 (10610454)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 癌 / 白血病

研究開始時の研究の概要

小児白血病の治療成績は向上したが、中枢神経系からの再発が治療開発における課題と
して残されている。この「白血病細胞の中枢神経系での生存を可能にする分子遺伝学的基盤は何か？」という問いに答えるべく、本研究では、骨髄外に再発・浸潤した白血病の検体のゲノム解析を通じ、その分子病態を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、髄外再発に至る治療抵抗性の分子メカニズムを明らかにするため、髄外再発ALL患者11名を対象に、全エクソームシーケンスを実施した。髄外再発時のゲノムプロファイルは、初発時のものと異なっており、診断時のマイナークローンが再発に寄与していることが示唆された。さらに、その11個中5個に遺伝子Xに異常があることを見出し、この異常のあるALLは有意に高い再発率を示すことが別のALLコホートでも確認された。遺伝子Xの機能抑制によりDNA修復が速やかに行われることが確認され、化学療法によって誘発されるDNA損傷に対して白血病細胞の生存を有利にする可能性があることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性リンパ性白血病の治療成績は向上し、免疫療法薬剤などの開発により骨髄再発のコントロールは可能になった。一方で、依然として中枢神経再発に対する治療開発は限られており、頭蓋照射などは晩期合併症の高リスクとなる。本研究の成果により、中枢神経再発の機序が明らかになり、再発リスクの特定だけでなく、中枢神経再発の機序を直接の標的とした治療開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic features of B‐cell lymphoblastic lymphoma with TCF3‐PBX1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai Ryota、Ogawa Seishi, et al.
  • 雑誌名: Cancer Reports 巻: - 号: 9
  • DOI: 10.1002/cnr2.1559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic analysis of two rare cases of pediatric Ph‐positive T‐ALL (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato‐Otsubo Aiko、Osumi Tomoo、Yoshida Masanori、Iguchi Akihiro、Fukushima Takashi、Nakabayashi Kazuhiko、Ogawa Seishi、Hata Kenichiro、Kato Motohiro
  • 雑誌名: Pediatric Blood Cancer 巻: 69 号: 3
  • DOI: 10.1002/pbc.29427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of germline GATA2 and SAMD9/9L variants in paediatric haematological disorders with monosomy 7 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M. Tanase-Nakao, K. Shima, H. Shirai, R. Yoshida, K. Osumi, T. Deguchi, T. Mori, M. Arakawa, Y. Takagi, M. Miyamura, T. Sakaguchi, K. Toyoda, H. Ishida, H. Sakata, N. Imamura, T. Kawahara, Y. Morimoto, A. Koike, T. Yagasaki, H. Ito, S. Tomizawa, D. Kiyokawa, N. Narumi, S. Kato, M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 191 号: 5 ページ: 835-843
  • DOI: 10.1111/bjh.17006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 小児白血病の薬剤耐性の分子病態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亜以子
  • 学会等名: 第81回日本癌学会
  • 招待講演