原腸由来臓器の上皮細胞可塑性と互換性の検証

• 研究課題/領域番号: 20H03657
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 油井 史郎 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 准教授 (00383886)
• 研究分担者: 武部 貴則 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (20612625) ; 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 細胞外基質依存性上皮細胞可塑性 / 上皮細胞胎児化 / TMDU細胞 / 人工肝細胞 / 上皮細胞互換性 / 幹細胞 / 可塑性

研究開始時の研究の概要

本研究は、研究代表者独自の上皮細胞の再生反応に組み込まれた胎児化の発見を発展させ、「可塑性を利用することで、原腸由来の各種臓器の上皮細胞は互換性を獲得することが可能である」という仮説を検証するものである。原腸由来臓器に共通して備わる「旺盛な再生能力」を支える可塑性を利用し、成体上皮細胞を胎児型上皮に誘導する方法、さらには誘導された胎児型上皮細胞の系譜境界を超えた細胞への転化能を検証する画期的な研究企画であり、iPS細胞の各種臓器系譜への分化誘導法開発やダイレクトリプログラミングによる細胞開発に比較し、ゲノムの保全された安全な細胞の提供を可能とする新しい技術開発への挑戦である。

研究成果の概要

研究代表者は、今までマウス腸をモデルとして、I型コラーゲンと上皮細胞の接触により上皮細胞が成体の性質から胎児期の性質へ変化することを示してきました。この胎児化は成体の腸上皮が傷害を受けた際に駆動する再生反応として注目されています。研究代表者が開発したI型コラーゲンによる腸上皮培養で形成される球状オルガノイドは胎児細胞の性質へ誘導された上皮細胞の集簇であることがわかっておりますが、その機序は不明でした。本課題では、キー転写因子の同定のほか、ヒト腸でもコラーゲンにより胎児化が生じることも明らかにしています。本課題ではさらに、腸上皮と肝細胞の互換性を部分的に確認しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、炎症性腸疾患などの難治性腸疾患における上皮細胞に特有の炎症特性をすべからく理解するための演繹手法として非常に有用です。すなわち、本研究課題で提示した分子的スキームを当てはめることにより、従来の網羅的発現遺伝子解析やゲノムワイド解析などの結果を体系的に理解し、細部に渡るまで論理的に理解することができるようになりました。これは腸研究における極めて重大な研究成果です。さらに本課題では、その機序を人為的に利用して、細胞特性を遺伝子操作によらない手法で互換させるという全く新しい細胞工学的手法を提唱した点で社会的インパクトがあります。

研究成果

• [雑誌論文] Organoids transplantation as a new modality to design epithelial signature to create a membrane-protective sulfomucin-enriched segment (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satoshi、Ogasawara Nobuhiko、Kobayashi Sakurako、Kirino Sakura、Inoue Masami、Hiraguri Yui、Nagata Sayaka、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Mizutani Tomohiro、Nemoto Yasuhiro、Tsuchiya Kiichiro、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Yui Shiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 4 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01959-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Matrix Interactions Provide Tumor Cells With an Escape Mechanism for Commitment to Differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Schweiger Pawel J.、Le Bouteiller Marie、Yui Shiro、Thodberg Malte、Clement Ditte、Jensen Kim B.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 163 号: 6 ページ: 1688-1690.e3
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of intestinal organoids into a mouse model of colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satoshi、Kobayashi Sakurako、Ogasawara Nobuhiko、Okamoto Ryuichi、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Jensen Kim B.、Yui Shiro
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 17 号: 3 ページ: 649-671
  • DOI: 10.1038/s41596-021-00658-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Cellular "Hub" Function to Resolve Colitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito G, Yui S, Okamoto R.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 789-790
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100906-100906
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Mao、Ito Go、Hama Minami、Nagata Sayaka、Kawamoto Ami、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kuno Reiko、Takeoka Sayaka、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Mizutani Tomohiro、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 542 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腸上皮細胞の時相調整におけるECM-Nicheの役割解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 油井 史郎
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会
• [学会発表] Application of DSS grafting assay to evaluate the potential of Cecum organoids as u useful cellular source for the treatment of colitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Watanabe, Nobuhiko Ogasawara, Sakurako Kobayashi, Go Ito, Yoshito Kano, Tomohiro Mizutani, Hiromich Shimizu, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui.
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW)
  • 国際学会
• [学会発表] Dissection of inflammatory and regenerative signature of intestinal epithelium via in vitro culture recapitulating the repair process. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurako Kobayashi, Nobuhiko Ogasawara, Satoshi Watanabe, Go Ito, Yoshito Kano, Tomohiro Mizutani, Hiromich Shimizu, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui.
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW)
  • 国際学会
• [学会発表] Dissection of cancer cell plasticity in a novel defined culture system for human colorectal cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ogasawara, Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Go Ito, Yoshito Kano, Tomohiro Mizutani, Hiromich Shimizu, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shiro Yui
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW)
  • 国際学会
• [学会発表] 12.ヒト腸管上皮細胞における発生・炎症・発癌オーバーラップに関する基礎研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 油井 史郎、岡本隆一、渡辺守
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会
• [学会発表] 13.Conceptual basis of lineage shift between intestinal epithelium and hepatocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurako Kobayashi, Satoshi Watanabe, Nobuhiko Ogasawara, Yosuke Yoneyama, Kousuke Tanimoto, Ryu Nishimura, Sayaka Nagata, Masami Inoue, Kouhei Suzuki, Kiichiro Tsuchiya, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe, Takanori Takebe, Shiro Yui
  • 学会等名: 第18回幹細胞シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 14.炎症・再生に関与する胎児化機構の同定とヒト腸への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 油井史郎、小林桜子、渡辺諭、小笠原暢彦、井上正美、大島茂、柿沼晴、土屋輝一郎、岡本隆一、渡辺守
  • 学会等名: 第42回日本炎症再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 15.The art of intestinal organoids in basic research and its potential for clinical applications (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiro Yui, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: ISSCR/JSRM International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸上皮細胞の胎児化機構の同定とヒト腸への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 油井史郎
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸炎細胞治療におけるオルガノイド特性の最適化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺諭、高橋純一、小林桜子、土屋輝一郎、岡本隆一、Gunnar Hansson、Kim Jensen、渡辺守、油井史郎
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Development of hyper plastic cellular materials by utilizing the injury associated reprogramming (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiro Yui
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [図書] 腸上皮の老化に関わるストレス応答の2方向性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小笠原暢彦、油井史郎、渡辺守
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 腸上皮の老化に関わるストレス応答の2 方向性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小笠原暢彦、油井史郎、渡辺守
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 生体の科学
• [備考] 東京医科歯科大学創生医学コンソーシアム 幹細胞・オルガノイドユニット
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/cmn/amr/neog/organoid.html
• [備考] 東京医科歯科大学創生医学コンソーシアム 消化器創生ユニット
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/cmn/amr/neog/digestive.html