骨髄由来肝臓修復細胞による高効率肝臓再生療法の先制的適応拡大研究と機序解明

• 研究課題/領域番号: 20H03663
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 坂井田 功 山口大学, その他部局等, 名誉教授 (80263763)
• 研究分担者: 山本 直樹 山口大学, 教育・学生支援機構, 教授 (90448283) ; 高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251) ; 松本 俊彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70634723) ; 藤澤 浩一 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (00448284)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 再生医療 / 間葉系幹細胞 / 骨髄細胞 / 肝線維化 / 肝脂肪化 / 電子顕微鏡 / 肝硬変 / 肝硬変症 / 肝再生

研究開始時の研究の概要

進行した肝硬変症に対する根治療法は肝移植であるが、ドナー不足や手術侵襲、医療経済面等の問題で十分には普及していないため、肝臓再生療法の開発は社会的にも求められている。そこで我々は、マウス肝硬変モデルを用いて投与した骨髄由来間葉系細胞(MSC)と肝臓構成細胞の細胞間相互作用に着目して肝臓再生メカニズムを解明することにより、現在我々が臨床実施している肝臓再生療法をより効果的なものとする。

研究成果の概要

難治性肝硬変症に対する根治療法は現在肝移植しかなく、新しい肝硬変治療・肝臓再生治療の開発は社会的に急務である。我々は今まで基礎研究で骨髄細胞投与により肝線維化を改善させ、骨髄細胞中には肝臓修復細胞が存在すること、培養骨髄由来間葉系細胞(MSC)にも肝機能・肝線維化の改善効果を認め、臨床研究を開始した。今回の研究ではこの培養骨髄由来間葉系細胞(MSC)と非培養全骨髄細胞を使用して、骨髄由来肝臓修復細胞には二種類の肝臓修復細胞があり、肝臓修復細胞による肝線維化抑制効果だけでなく肝脂肪化抑制効果も明らかにした。この結果は現在行われている肝臓再生治療の臨床研究に効率的に発展させる情報となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々が行った自己骨髄細胞投与療法の臨床研究では、肝硬変患者は高齢な方が多く、既に肝臓の脂肪化や動脈硬化の進行した症例が多く、肝臓内の脂肪化や体内の動脈硬化の進行例での投与された自己骨髄由来肝臓修復細胞の動態や治療における役割は未だ不明であり、まだ解明されてない課題点が多い。
今回の基礎研究の成果は、副作用のない安全性も確立している自己骨髄細胞による肝臓再生療法の臨床研究の発展に寄与すると考える。またその解析成果から自己骨髄細胞中から重要で有効な肝臓修復細胞を同定し、保存培養可能な方法を確立することが可能となれば、さらに効率的な方法での再生療法へと発展させるための情報を獲得できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Adenylate Kinase Isozyme 3 Regulates Mitochondrial Energy Metabolism and Knockout Alters HeLa Cell Metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Wakazaki Maina、Matsuzaki Aya、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Noma Takafumi、Takami Taro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 8 ページ: 4316-4319
  • DOI: 10.3390/ijms23084316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An iron chelation-based combinatorial anticancer therapy comprising deferoxamine and a lactate excretion inhibitor inhibits the proliferation of cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Takami Taro、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Yamasaki Takahiro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Cancer Metabolism 巻: 10 号: 1 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1186/s40170-022-00284-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Effects of Microgravity on Activated Primary Human Hepatic Stellate Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Nishimura Yuto、Sakuragi Akino、Duponselle Jolien、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Murata Tomoaki、Sakaida Isao、Takami Taro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 13 ページ: 7429-7429
  • DOI: 10.3390/ijms23137429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of DNA Damage Response via the Ccndbp1-Atm-Chk2 Pathway in Mice with Dextran-Sodium-Sulfate-Induced Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Horigome R, Kamimura K, Niwa Y, Ogawa K, Mizuno KI, Fujisawa K, Yamamoto N, Takami T, Sugano T, Sakamaki A, Kamimura H, Takamura M, Terai S.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11(13) 号: 13 ページ: 3674-3680
  • DOI: 10.3390/jcm11133674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin D1 Binding Protein 1 Responds to DNA Damage through the ATM / CHK2 Pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Niwa Yusuke、Kamimura Kenya、Ogawa K、Oda C、Tanaka Y、Horigome R、Ohtsuka M、Miura H、Fujisawa Koichi、Yamamoto Naoki、Takami Taro、Okuda Shujiro、Ko Masayoshi、Owaki Takashi、Kimura Atsushi、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Sakai N、Abe H、Yokoo T、Sakamaki A、Kamimura H、Terai S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 3 ページ: 851-851
  • DOI: 10.3390/jcm11030851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of two primer-probe sets of Fusobacterium nucleatum using droplet digital polymerase chain reaction for the detection of colorectal neoplasia from faecal samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka Y, Sasai M, Suehiro Y, Hashimoto S, Goto A, Yamamoto N, Suzuki N, Higaki S, Fujii I, Suzuki C, Matsumoto T, Hoshida T, Koga M, Tsutsumi T, Lim LA, Matsubara Y, Tomochika S, Yoshida S, Hazama S, Yotsuyanagi H, Nagano H, Sakaida I, Takami T, Yamasaki T.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem. 巻: 59(6) 号: 6 ページ: 396-403
  • DOI: 10.1177/00045632221115559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of an Adult Medaka Fatty Liver Model by Administration of a Gubra-Amylin-Nonalcoholic Steatohepatitis Diet Containing High Levels of Palmitic Acid and Fructose (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Okubo S, Nishimura Y, Yamada Y, Kondo K, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22(18) 号: 18 ページ: 9931-9941
  • DOI: 10.3390/ijms22189931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seasonal variations in photoperiod affect hepatic metabolism of medaka ( Oryzias latipes ) (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Takami Taro、Shintani Haruko、Sasai Nanami、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 11 号: 4 ページ: 1029-1040
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【肝不全・肝硬変に対する再生療法-最先端の今】開発中の肝再生医療 自己完結型肝硬変再生療法の開発 培養自己骨髄間葉系幹細胞肝動脈投与療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高見 太郎, 松本 俊彦, 坂井田 功
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 36(13) ページ: 1660-1666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic Alterations in Spheroid-Cultured Hepatic Stellate Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Sasai N, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21(10) 号: 10 ページ: 3451-3455
  • DOI: 10.3390/ijms21103451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dantrolene prevents hepatic steatosis by reducing cytoplasmic Ca 2+ level and ER stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamitani M, Yamamoto T, Yamamoto N, Fujisawa K, Tanaka S, Nakamura Y, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Takami T, Kobayashi S, Sakaida I, Yano M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 23:100787. ページ: 100787-100793
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells Induce a Fibrolytic Phenotype By Regulating mmu-miR-6769b-5p Expression in Macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishi M, Matsumoto T, Fujisawa K, Suehiro Y, Takami T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 29(22) 号: 22 ページ: 1457-1466
  • DOI: 10.1089/scd.2020.0123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-portal hepatic infusion of cultured bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a steatohepatitis murine model (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Takami T, Fujisawa K, Matsumoto T, Ishikawa T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 67 号: 3 ページ: 274-282
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-88
  • NAID: 130007934155
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow-derived humoral factors suppress oxidative phosphorylation, upregulate TSG-6, and improve therapeutic effects on liver injury of mesenchymal stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyaji T, Takami T, Fujisawa K, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: 66(3) ページ: 213-223
  • NAID: 130007839286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開発とNASH肝硬変への有効性評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 松本俊彦, 大田久美江, 児玉雅季, 藤村瑠意, 小島奈緒美, 山本直樹, 坂井田功
  • 学会等名: 第21回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 培養自己骨髄間葉系幹細胞投与療法に対するexosomeを用いた補助療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原和冴, 松本俊彦, 藤澤浩一, 山本直樹, 高見太郎
  • 学会等名: 第21回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 肝線維化研究Revisited-肝臓学のBiologyからTranslationalへ 肝星細胞とマクロファージの細胞間相互作用におけるmiR-142-3pの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦, 山本 直樹, 高見 太郎
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 高齢者肝硬変治療の現状と再生医療の期待 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高見 太郎
  • 学会等名: 第24回日本高齢消化器病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 培養自己骨髄間葉系幹細胞肝動脈投与による医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開始 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 松本俊彦, 藤澤浩一, 大田久美恵, 藤村瑠意, 小島奈緒美, 丸本芳雄, 石川剛, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 第20回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 鉄キレート剤(DFO)投与により起こる代謝変化を標的にした抗癌剤併用療法の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤澤浩一, 松本俊彦, 山本直樹, 高見太郎
  • 学会等名: 第28回 肝細胞研究会総会
• [学会発表] 肝病態形成における肝非実質細胞の役割と治療標的 肝非実質細胞の細胞間相互作用に関連する抗線維化核酸治療薬の開発に向けた検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 俊彦, 山崎 隆弘, 高見 太郎
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 消化器領域における再生医療の研究と新たな臨床応用 肝硬変に対する医師主導治験「自己完結型肝硬変再生療法」の開発とNASH肝硬変モデルに対する有効性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高見 太郎, 松本 俊彦, 坂井田 功
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 非代償性肝硬変に対する自己完結型肝硬変再生療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 松本俊彦, 原和冴, 佐々木嶺, 宮地隆史, 大田久美恵, 藤澤浩一, 藤村瑠意, 小島奈緒美, 坂井田功
  • 学会等名: 第19回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 健常異種動物の骨髄上清による培養骨髄間葉系幹細胞の高品質化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮地隆史, 高見太郎,藤澤浩一, 松本俊彦, 坂井田功
  • 学会等名: 第19回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] Hsa-miR-5682は肝星細胞における細胞外マトリックス蛋白および分子シャペロンの発現を網羅的に抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本俊彦, 藤澤浩一, 高見太郎, 山本直樹, 末広寛, 山崎隆弘, 坂井田功
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞におけるストレス応答機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹井奈々実, 藤澤浩一, 高見太郎, 松本俊彦, 山本直樹, 西川潤, 坂井田功
  • 学会等名: 第19回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 健常異種動物の骨髄上清による培養骨髄間葉系幹細胞の高品質化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高見太郎, 宮地隆史, 藤澤浩一, 松本俊彦, 山本直樹,坂井田功
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会総会
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科 消化器内科
  • URL: https://www.ichinai-yamaguchi.jp/