T細胞特異的micro RNAの機能解析から迫る炎症性腸疾患新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20H03666
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / Th17細胞 / マイクロRNA / ChIP-seq / シングルセルRNA-seq / 粘膜免疫 / 腸管免疫 / miRNA / JAK / STAT / １細胞遺伝子発現解析 / Th17 / IBD / micro RNA / エピジェネティクス

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患(IBD)は、難治性の慢性腸管炎症性疾患である。依然として根治術は存在せず、多くの分子標的療法が臨床応用されているものの、不十分な効果や、感染症をはじめとした副作用が依然として大きな問題である。本研究では、多数の分子を標的として細胞内シグナルを調整するmiRNAに着目し、IBDの病態に関与する腸管免疫細胞特異的な新規炎症惹起性パスウェイを同定し、新規IBD治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

炎症性腸疾患(IBD)の病態には、T helper (Th)細胞の中でも特にIL-17サイトカインを高産生するTh17細胞の重要性が報告されてきた。申請者は血球系細胞におけるマイクロRNAの網羅的発現解析を行い、腸炎に関与するTh1細胞やTh17細胞で高発現し、Naive T細胞や制御性T細胞など炎症に関与しない細胞で発現が乏しいmiRNA-221/2を同定し、その遺伝子の発現制御機構と腸炎における生物学的意義を報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性腸疾患(IBD)は、難治性の慢性腸管炎症性疾患である。依然として根治術は存在せず、多くの分子標的療法が臨床応用されているものの、不十分な効果や、感染症をはじめとした副作用が依然として大きな問題である。本研究は、多数の分子を標的として細胞内シグナルを調整するmiRNAに着目し、腸管炎症T細胞特異的なmiRNA-221/2の発現制御機構と腸炎病態および腸管粘膜免疫における生物学的意義を明らかとするとともに、Th細胞サブセットの垣根を超えた炎症惹起性Th細胞全体を標的とする全く新しい治療アプローチの開発の基盤となりうる知見を報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Myeloid TLR4 signaling promotes post-injury withdrawal resolution of murine liver fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takimoto Yoichi、Chu Po-sung、Nakamoto Nobuhiro、Hagihara Yuya、Mikami Yohei、Miyamoto Kentaro、Morikawa Rei、Teratani Toshiaki、Taniki Nobuhito、Fujimori Sota、Suzuki Takahiro、Koda Yuzo、Ishihara Rino、Ichikawa Masataka、Honda Akira、Kanai Takanori
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 3 ページ: 106220-106220
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enrichment of type I interferon signaling in colonic group 2 innate lymphoid cells in experimental colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Emi、Ishihara Rino、Mizushima Ichiro、Hatai Shunya、Hagihara Yuya、Takada Yoshiaki、Tsunoda Junya、Iwata Kentaro、Matsubara Yuta、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Taniki Nobuhito、Sujino Tomohisa、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Teratani Toshiaki、Nakamoto Nobuhiro、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 01-10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.982827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of ILC2s in the Intestine; Homeostasis and Pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Shogo、Tsunoda Junya、Teratani Toshiaki、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.867351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholesterol 25-hydroxylase is a metabolic switch to constrain T cell?mediated inflammation in the skin (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H.、Nomura H.、Iriki H.、Kubo A.、Isami K.、Mikami Y.、Mukai M.、Sasaki T.、Yamagami J.、Kudoh J.、Ito H.、Kamata A.、Kurebayashi Y.、Yoshida H.、Yoshimura A.、Sun H. W.、Suematsu M.、O’Shea J. J.、Kanno Y.、Amagai M.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 号: 64
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abb6444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian rhythms in the tissue-specificity from metabolism to immunity: insights from omics studies (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinouchi Kenichiro、Mikami Yohei、Kanai Takanori、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Molecular Aspects of Medicine 巻: 80 ページ: 100984-100984
  • DOI: 10.1016/j.mam.2021.100984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacteriotherapy for inflammatory bowel disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yoshimatsu, Yohei Mikami, Takanori Kanai
  • 雑誌名: Inflammation Regeneration 巻: 41 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/s41232-020-00153-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis and management of gastrointestinal inflammation and fibrosis: from inflammatory bowel diseases to endoscopic surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Kentaro、Mikami Yohei、Kato Motohiko、Yahagi Naohisa、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 41 号: 1
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00174-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-221 and -222 modulate intestinal inflammatory Th17 cell response as negative feedback regulators downstream of interleukin-23 (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Yohei、Philips Rachael L.、Sciume Giuseppe、Petermann Franziska、Meylan Francoise、Nagashima Hiroyuki、Yao Chen、Davis Fred P.、Brooks Stephen R.、Sun Hong-Wei、Takahashi Hayato、Poholek Amanda C.、Shih Han-Yu、Afzali Behdad、Muljo Stefan A.、Hafner Markus、Kanno Yuka、O’Shea John J.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 54 号: 3 ページ: 514-525
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 自律神経を介した 腸管制御性T細胞誘導能の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原佑太、寺谷俊昭、三上洋平、金井隆典
  • 学会等名: 消化器臓器間ネットワーク研究会
• [学会発表] Resolution of inflammation: D'ou venons-nous ? Que sommes-nous ? Ou allons-nous ? (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
• [学会発表] Enrichment of type I interferon signalling in the colonic ILC2 during experimental colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Emi Irie, Rino Ishihara, Ichiro Mizushima, Yuya Hagihara, Yoshiaki Takada, Junya Tsunoda, Yohei Mikami, Takanori Kanai
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
• [学会発表] Single cell analysis to better understand the pathogenesis of IBD (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: The 1st International Symposium of Clinical Immunology
  • 招待講演
• [学会発表] 消化管粘膜の多様な細胞が織りなす消化器免疫学 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会 免疫疾患横断セミナーシリーズ第3回 Human Immunology Priming Seminar ～様々な領域の分子標的療法から臨床免疫を理解しよう～
  • 招待講演
• [学会発表] 腸炎病態における腸管Th細胞の新規制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平, 寺谷俊昭, 金井隆典
  • 学会等名: 第46回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管FOXP3+制御性T細胞の維持を介した大腸の免疫学的恒常性における非対称的迷走神経制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓-腸－脳相関による新規腸管制御性T細胞の調節機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平, 寺谷俊昭, 金井隆典
  • 学会等名: 臨床免疫学会
• [学会発表] MicroRNA-221/222 regulate gut homeostasis via tuning Th17 cells phenotype (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami, Yuka Kanno, Takanori Kanai, John J O’Shea
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [学会発表] Omics data analysis of the intestinal mucosal immunity involved in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会
• [学会発表] Single-cell sequencing finds cell type-specific immune dysregulation in IBD (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: The 9th annual meeting of AOCC (AOCC 2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝臓 -脳-腸管迷走神経反射による制御性 T細胞産生機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平, 寺谷俊昭, 金井隆典
  • 学会等名: 第8回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • 招待講演