| 研究課題/領域番号 |
20H03677
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
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| 研究分担者 |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40569290)
山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
小林 茂樹 山口大学, 医学部, 教授(連携講座) (90397993)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2020年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
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| キーワード | 心不全 / 致死的不整脈 / リアノジン受容体 / カルモジュリン / ダントロレン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、RyR2へのCaMの結合親和性の増強が、拡張期Ca2+濃度上昇の抑制を介して心不全・心肥大・致死的不整脈に対する新たな包括的治療戦略となりうるかを実験的に証明するとともに、臨床的にも(RyR2安定化→CaM解離抑制作用を有する)ダントロレンの心不全・重症不整脈に対する有効性を多施設共同二重盲検ランダム化比較試験（RCT）により明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
私たちは、心筋細胞の筋小胞体（SR)に存在する心筋型Ca2+放出チャネル（リアノジン受容体：RyR2)の機能異常、特にRyR2-カルモジュリン(CaM)連関障害が心不全・心肥大・致死的不整脈の発症に深く関与することを報告した。RyR2へのCaMの結合親和性の増強が、拡張期Ca2+濃度上昇の抑制を介して心不全・心肥大・致死的不整脈に対する新たな包括的治療戦略となりうるかを証明するとともに、臨床的にも(RyR2安定化→CaM解離抑制作用を有する)ダントロレンの心不全・重症不整脈に対する有効性を多施設共同二重盲検ランダム化比較試験（RCT）により明らかにする。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
「心不全・致死的不整脈の要因としてCa2+ 漏出が重要である」との考え方は多くの研究施設間でコンセンサスが得られているが、いかなるRyR2内の分子連関によりCa2+ 漏出を生じるか？は明らかではない。その点、「点突然変異・酸化ストレス・（PKAまたはCaMKIIによる）過リン酸化が、共通してドメイン連関障害からCaM解離→Ca2+ 漏出を引き起こし心不全・心肥大・重症不整脈の発症に深く寄与しており、CaM解離を抑制することが心不全・心肥大・重症不整脈の治療に有効である」との考え方は斬新かつ独創的であり、数多くの論文dataによりその正当性は裏付けられている。
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