| 研究課題/領域番号 |
20H03682
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
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| 研究分担者 |
小迫 英尊 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (10291171)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | 肺高血圧症 / 肺動脈性肺高血圧症 / アリルハイドロカーボン受容体 / Th17細胞 / IL-21 / 炎症 / リン酸化プロテオーム / ChIPseq解析 / リン酸化プロテオーム解析 / 遺伝子発現解析 / リン酸化プロテオミクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、原因不明の機序で肺動脈に狭窄・閉塞を来す難病である。肺動脈平滑筋の弛緩を主作用とする薬剤開発により、その予後は改善しているが、これらは対症療法的な治療である。そこで、PAH病態形成機序の解明に基づく新規治療法の開発が必要である。最近、我々は転写因子の芳香族炭化水素受容体（Aryl hydrocarbon receptor; AHR）がPAH病態の重症化で中心的な役割を担うことを見出した。本研究の目的は、AHRとその下流標的分子群がPAHの病態形成で担う役割を解明することであり、最終的には病態機序に根差した新しいPAHの診断法、治療法を開発する事へ繋げる。
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| 研究成果の概要 |
肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary Arterial Hypertension：PAH）は遠位の肺動脈に原因不明の狭窄・閉塞を来たす、厚労省指定難病である。PAH治療に使用可能な薬剤は何れも血管拡張薬のみであり、新規機序に基づく創薬が必要である。 本研究では、重症PAHラットモデルを用い、PAH病態形成においてAHRが鍵を握ることを明らかとした。さらに、AHR下流の分子メカニズムを明らかにした。また、血液検体、ゲノム解析からAHRシグナルのヒトPAH病態への関与も示唆し、AHRシグナルがPAHの新規治療ターゲットとなることを示唆した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary Arterial Hypertension：PAH）は肺動脈に原因不明の狭窄・閉塞を来して肺動脈圧の上昇から右心不全に至り、内科的治療に不応の場合は未だ予後不良の指定難病である。PAH治療に使用可能な血管拡張薬には限界があるため、新規メカニズムに基づく創薬が待たれている。 本研究では、免疫シグナルに着目し、PAHに関与する新規メカニズムとして芳香族炭化水素受容体AHRを同定しその下流シグナルを明かにした。即ち、動物モデル、ヒト検体の解析から、AHRがPAH病態形成の鍵を握り、AHRとその下流分子がPAHの新規創薬ターゲットとなり得ることを示した。
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