喫煙肺胞蛋白症患者のための新規GM-CSF吸入治療プロトコルの開発

• 研究課題/領域番号: 20H03686
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田澤 立之 東京医科歯科大学, 学生支援・保健管理機構, 教授 (70301041)
• 研究分担者: 石井 晴之 杏林大学, 医学部, 教授 (30406970) ; 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (80207802) ; 田中 崇裕 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70455400) ; 小松崎 恵子 東京医科歯科大学, 職員健康管理室, 助教 (50867306)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: GM-CSF / 抗GM-CSF抗体 / GM-CSF吸入治療 / 肺胞蛋白症 / リツキシマブ / 吸入治療 / 気道被覆液 / 移流 / 薬物動態 / 抗体産生抑制 / 喫煙

研究開始時の研究の概要

2000年に申請者は世界に先駆け重症の自己免疫性肺胞蛋白症患者にGM-CSF吸入療法を実施し、寛解に導いた。ついで、早期Ⅱ相、多施設Ⅱ相試験 へと進み、2016-17年に全国12施設での医師主導偽薬対照ランダム化比較試験で本治療の有効性と安全性をに報告した。問題は喫煙・既喫煙患者で、本治療が効きにくいことである。予備的検討では、喫煙・既喫煙者では、GM-CSF吸入により病因とされている抗GM-CSF自己抗体の産生が亢進していた。本研究では臨床検体とカニクイザルモデルを用いて，この機序を解明し、抗GM-CSF自己抗体産生を抑制しつつ、GM-CSF吸入投与を行う改良型治療プロトコルを開発する。

研究成果の概要

自己免疫性肺胞蛋白症（aPAP)に対する新規治療である顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）吸入治療の治療抵抗例の対策を検討した。他のびまん性肺疾患での抗GM-CSF抗体陽性例を検索して過敏性肺炎症患者で陽性例が少数みられ間質性肺炎マーカーとの関連が示唆された。GM-CSF経気道投与カニクイザルに抗体抑制のためリツキシマブを先行投与し重篤な副作用なく初期の抗体産生抑制効果が示唆された。吸入方法改善のため、高分子のGM-CSFの気道～血中への薬物動態の数理モデルを作成し気管支内への薬剤沈着と気管支から肺胞への移流が重要な要素であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

aPAPに対するGM-CSF吸入製剤は本年薬機法による製造販売承認がおりて今後実地臨床での使用が進められるが、その際に大きく参考となる研究成果が得られた。診断に有用な抗GM-CSF抗体について知見が得られ、GM-CSF気道投与とリツキサン静脈注射の併用の可能性がカニクイザルで検討され、効率のよい吸入方法を考えるため、過去の非臨床試験データを基盤に、分子量の大きいGM-CSF製剤の気道～血中への薬物動態の数理モデルが作成され、1回換気量や呼吸回数が吸気の薬剤濃度・滞留時間に影響することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Short-term inhalation of sargramostim with concomitant high-dose steroids does not hasten recovery in moderate COVID-19 pneumonia: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki S, Baba T, Ogura T, Akasaka K, Matsushima H, Izumi S, Takasaki J, Tsushima K, Kinouchi T, Kichikawa Y, Awashima M, Izumo T, Awano N, Nishimura N, Tazawa R, Mikami A, Kitamura N, Ishii H, Kurihara Y, Taniguchi M, Aikawa S, Okada M, Morita Y, Ishikawa Y, Ohinata A, Nakata K
  • 雑誌名: Infectious Disease 巻: 55(12) 号: 12 ページ: 857-873
  • DOI: 10.1080/23744235.2023.2254380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19 in patients with pulmonary alveolar proteinosis: a European multicentre study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Papiris SA, Campo I, Mariani F, Kallieri M, Kolilekas L, Papaioannou AI, Gonca Chousein E, Cetinkaya E, Bonella F, Borie R, （25名略）Kanaka-Gantenbein C, Karakatsani A, Loukides S, Costabel U, Crestani B, Morgan C, Tazawa R, Bush A, Griese M, Manali ED.
  • 雑誌名: ERJ Open Res. 巻: 9 号: 1 ページ: 00199-2022
  • DOI: 10.1183/23120541.00199-2022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative Evaluation of Changes in Three-Dimensional CT Density Distributions in Pulmonary Alveolar Proteinosis after GM-CSF Inhalation. (2023)
  • 著者名/発表者名: 8.Oda M, Yamaura K, Ishii H, Kitamura N, Tazawa R, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Tanaka T, Takada T, Nonaka H, Nakata K
  • 雑誌名: Respiration 巻: 102(2) 号: 2 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1159/000528038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic and Epigenetic Regulation of SMAD7 by STC1 Ameliorates Lung Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi Shinya、Kanehira Masahiko、Saigusa Daisuke、Ono Manabu、Tazawa Ryushi、Terunuma Hideya、Hirano Taizou、Numakura Tadahisa、Notsuda Hirotsugu、Inoue Chihiro、Saito-Koyama Ryoko、Tabata Masao、Irokawa Toshiya、Ogawa Hiromasa、Kurosawa Hajime、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 67 号: 3 ページ: 320
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0445oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic determinants of risk in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakaue S, Yamaguchi E, Inoue Y, Handa T, Tanizawa K, Ishii H, Ishida M, Kato T, Takeda N, Yokomura K, Matsui T, Watanabe M, Inoue H, Imaizumi K, Goto Y, Kida H, Fujisawa T, Suda T, Yamada T, Satake Y, Ibata H, Hizawa N, Mochizuki H, Kumanogoh A, Matsuda F, Nakata K, Hirota T, Tamari M, Okada Y
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1032-1032
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21011-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺胞蛋白症とGM-CSF吸入治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 110 ページ: 1918-1925
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【免疫・炎症疾患のすべて】免疫・炎症疾患各論/呼吸器疾患 肺胞蛋白症(PAP) (2020)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 149巻特別2
• [学会発表] 最適な吸入方法とは？ ―吸入数理モデルから言えること― (2024)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会 シンポジウム「GM-CSF承認後の自己免疫性肺胞蛋白症診療」・S1
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性肺胞蛋白症に対するGM-CSF吸入法の 最適化を目指した数理モデルの構築 (2024)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之 北村信隆 田中崇裕 高澤聖子 石井晴之
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会 ミニシンポジウム「びまん性肺疾患 稀な疾患」・MS82
• [学会発表] Two-year cohort study after GM-CSF inhalation therapy for autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Koh Nakata, Ryushi Tazawa, Page Research Group, Nobutaka Kitamura
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 肺胞蛋白症とGM-CSF吸入療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之
  • 学会等名: 第43回日本臨床薬理学会学術総会シンポジウム「難治性呼吸器疾患に対する吸入療法の新展開」2022年12月2日
  • 招待講演
• [学会発表] 肺胞蛋白症とGM-CSF吸入治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之
  • 学会等名: 第118回日本内科学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Antibody Against Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) and Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: R. Tazawa, (11名略）H. Ishii, （15名略） T. Tanaka, T. Takada, A. Mikami, N. Kitamura, K. Nakata.
  • 学会等名: ATS 2020 Virtual American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [図書] 呼吸器疾患最新の治療2023-2024 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之「肺胞蛋白症」 in 弦間昭彦、西岡安彦、矢寺和博 編集
  • 総ページ数: 516
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 今日の治療指針 2022年版［デスク判］ (2022)
  • 著者名/発表者名: 田澤立之「肺胞蛋白症」 in 福井 次矢、高木 誠、小室 一成 総編集
  • 総ページ数: 2224
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260047760