| 研究課題/領域番号 |
20H03687
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
瀬戸口 靖弘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任教授 (90206649)
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| 研究分担者 |
宮崎 泰成 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30396999)
後藤 慎平 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50747219)
岡本 師 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60724200)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 家族性間質性肺炎 / サーファクタント / 遺伝子 / エクソーム解析 / 小胞体ストレス / 細胞死 / iPS細胞 / 肺胞II型表皮細胞 / 肺線維症 / 遺伝性間質性肺炎 / トランスクリプトーム解析 / iPS / 肺オルガノイド / 肺線維化 / サーファクタント蛋白遺伝子 / 細胞老化 / ネクロプトーシス / トランスクリプトーム / テロメア / エクソーム / 線維性間質性肺炎 / 網羅的エクソーム解析 / サーファクタント関連遺伝子 / ネクロトーシス / RNA sequence / 線維性間質生肺炎 / 遺伝子変異 / apoptosis / necroptosis |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Surfactant関連遺伝子において肺胞上皮細胞死はapoptosisだけでなく新たな細胞死necroptosisが関与することを証明した。肺線維化責任遺伝子変異においてERストレスを介するapoptosisとnecroptosisの分岐はどのような機序で起こっているのか各遺伝子変異を有する症例から作成したiPS細胞を分化させた肺線維症特異的肺構成細胞を用いsingle cell transcriptome等で解析し治療法開発までの応用を考慮した研究である。
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| 研究成果の概要 |
家族性間質性肺疾患の起因を探ることを目的として同定したサーファクタント蛋白A遺伝子とC遺伝子（SFTPA1/A2, SFTPC）変異で肺胞I I型上皮細胞に起こった小胞体ストレスは、遺伝子によりネクロトーシスとアポトーシスと異なる２つ細胞死を誘導することを明らかにした。小胞体ストレス定量化システム作成により遺伝子変異によってストレス程度が異なり、臨床病態へ影響する可能性も見いだした。また、各症例の末梢血から作成したiPS細胞由来の肺上皮細胞を使って肺生検で得られた細胞を使用せずに解析できる可能性を示した。小胞体ストレス定量化と疾患由来iPS細胞は治療薬の開発に役立つ可能性がある
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ER stressの定量化システムによってSFTPA1/A2, SFTPCの変異によってER stressの違いがあることを明らかにし、ER stressによる細胞死の種類が異なることは新規の知見である。肺線維症においてER stressは遺伝子変異にかかわらず認められることも考え合わせるとER stressの定量化は、治療候補薬物の大規模スクリーニングへの応用が可能となる。また、患者由来iPS細胞からの各種肺細胞への分化誘導が可能となり線維化発症の機序解明だけでなくER stress定量化システムとの併用で間質性肺疾患のprecision medicine構築も可能となる意義がある。
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