| 研究課題/領域番号 |
20H03687
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
瀬戸口 靖弘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任教授 (90206649)
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| 研究分担者 |
宮崎 泰成 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30396999)
後藤 慎平 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50747219)
岡本 師 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60724200)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 肺線維症 / 遺伝性間質性肺炎 / 家族性間質性肺炎 / 小胞体ストレス / エクソーム解析 / トランスクリプトーム解析 / iPS / 肺オルガノイド / 肺線維化 / サーファクタント蛋白遺伝子 / 細胞老化 / 細胞死 / iPS細胞 / ネクロプトーシス / トランスクリプトーム / 遺伝子 / サーファクタント / テロメア / エクソーム / 線維性間質性肺炎 / 網羅的エクソーム解析 / サーファクタント関連遺伝子 / ネクロトーシス / RNA sequence / 線維性間質生肺炎 / 遺伝子変異 / apoptosis / necroptosis |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Surfactant関連遺伝子において肺胞上皮細胞死はapoptosisだけでなく新たな細胞死necroptosisが関与することを証明した。肺線維化責任遺伝子変異においてERストレスを介するapoptosisとnecroptosisの分岐はどのような機序で起こっているのか各遺伝子変異を有する症例から作成したiPS細胞を分化させた肺線維症特異的肺構成細胞を用いsingle cell transcriptome等で解析し治療法開発までの応用を考慮した研究である。
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| 研究実績の概要 |
進行性肺線維化の機序を明らかにするため家族性肺線維症を含む家族性間質性肺炎(FIP)を中心に責任遺伝子の同定、その責任遺伝子変異に関連する肺線維化の 進展機序について研究を進めてきた。最終年度であるが、家族性間質性肺炎、若年性間質性肺炎についても16症例についてwhole exome解析を実施し、rare variantは、ＳＦＴＰＡ１ 2例，ＴＥＲＴ 1例, PARN 1例, ＡＢＣＡ３ 1例を同定した。 ＳＦＴＰＡ１/A2の変異において肺組織におけるトランスクリプトーム解析を行うためにSFTPA1, SFTPA2, 遺伝子変異のないIPF症例についてbulk RNA-seqを実施した。組織検体については線維化の強い部分と少ない部分についても解析を行った。これらの結果、1) ＳＦＴＰＡ１， ＳＦＴＰＡ２変異についてはこれまでの研究からhetero接合体, homo接合体においても分泌不全をおこしていたが、転写レベルは低下していなかった。2) 小胞体ストレスに(ER stress)関わるUPRのシグナル分子についても転写レベルは低下していなかった。3) apoptosis, necroptosisに関連する分子の転写レベルが高まっていた。これらの結果から慢性的なER stressのストレスでは、既報と逆の結果となっており、細胞死へのシグナルが高まっていた。また、肺組織検体を用いず、末梢血から樹立したiPS細胞を用いた肺オルガノイドからのI I型肺胞上皮細胞の解析を試みた。まずSFTPA1/A2よりもER stressの大きいＳＦＴＰＣ変異のiPS由来肺オルガノイドを用いた解析では、強いER stressが誘導されず、臨床的状況を反映できていない可能性も示唆され、現状で臨床検体のsurrogate検体とするのは、まだ詳細な検討が必要であることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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