免疫プロファイルに基づく肺がんのリスク層別化手法の構築

• 研究課題/領域番号: 20H03695
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 白石 航也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 部門長 (80609719)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
• キーワード: 肺がん / 生殖細胞系列変異 / HLA多様性 / 肺腺がん / HLAアリル / 次世代シークエンス / 体細胞変異 / 治療効果 / 化学療法応答性 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 発がん / 化学療法 / HLA

研究開始時の研究の概要

本研究では、肺がんで主要に認められるドライバー変異や組織型別での発がんリスクとの関連を明らかにする。さらに発がんリスクに関わるHLAアリルやバリアントが術後再発予後やプラチナダブレット療法の応答性に関連するかを明らかにする。肺がん特異的なHLAリスク/プロテクティブアリルが認められた症例由来のがん組織を用いた全エクソン・RNAシークエンスデータを用いて、ネオアンチゲンの推定とHLAアリルとの結合能の推定を行う。初年度は既に取得されているゲノムデータを統合するとともに、ネオアンチゲン解析に必要ながんゲノムデータの取得を行う。2年次以降は、得られたゲノムデータを用いた関連解析を実施する。

研究成果の概要

本研究で実施した全ゲノム関連解析により、アジア人集団で既に報告されている10座位と欧米人集団で報告されている2座位が本研究で検証された。さらに、7つの新規遺伝子座（PTPRG、TERC、BTN2A1、HLA-C、HLA-DQB1、BAK1、ASB15）が本研究で確認された。BTNL2、BTN2A1遺伝子はγδ T細胞の分化誘導に寄与することが知られており、BTNL2、BTN2A1といったブチロフェリン様遺伝子のリスクバリアントが血球中の遺伝子発現量と負の相関を示した。以上の結果より、HLAアレル以外にも肺腺がんの発がんリスクに免疫回避機構が複数関与している可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通して、肺腺がんの発症リスクには数十の感受性遺伝子座が寄与していることを明らかにし、その中にはMHC領域に多くの独立した因子を同定するに至った。これらの感受性遺伝子座を組み合わせたpolygenic risk scoreを算出することで、高リスク群を同定し、肺がんに対する高リスク群の層別化手法の構築に繋げられた。今後は臨床検体を用いてがん組織中の免疫プロファイルとの統合解析をさらに実施し、発症要因のメカニズムを明らかにする予定である。

研究成果

• [国際共同研究] アメリカがん研究所(NCI)(米国)
• [国際共同研究] アメリカがん研究所(NCI)/国際がん研究機関（IARC）/トロント大学(米国)
• [国際共同研究] アメリカがん研究所(NCI)(米国)
• [国際共同研究] アメリカがん研究所(NCI)/国際がん研究機関（IARC）/トロント大学(米国)
• [雑誌論文] Identification of inflamed-phenotype of small cell lung cancer leading to the efficacy of anti-PD-L1 antibody and chemotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Shiraishi Kouya、et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 179 ページ: 107183-107183
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics and molecular analysis of lung cancer associated with ciliated muconodular papillary tumor/bronchiolar adenoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Higashiyama Masahiro、Motoi Noriko、Yotsukura Masaya、Yoshida Yukihiro、Nakagawa Kazuo、Yagishita Shigehiro、Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Shiraishi Kouya、Kohno Takashi、Ohe Yuichiro、Watanabe Shun‐ichi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 73 号: 5 ページ: 188-197
  • DOI: 10.1111/pin.13316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASO Visual Abstract: Long-Term Prognosis and Prognostic Indicators of Stage IA Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yotsukura Masaya、Muraoka Yuji、Yoshida Yukihiro、Nakagawa Kazuo、Shiraishi Kouya、Kohno Takashi、Yatabe Yasushi、Watanabe Shun-ichi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: -
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12718-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of tissue-of-origin of early stage cancers using serum miRNomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Juntaro、Kato Ken、Oono Kenta、Tsuchiya Naoto、Sudo Kazuki、...、Kato Tomoyasu、et al.
  • 雑誌名: JNCI Cancer Spectrum 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1093/jncics/pkac080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Prognosis and Prognostic Indicators of Stage IA Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yotsukura Masaya、Muraoka Yuji、Yoshida Yukihiro、Nakagawa Kazuo、Shiraishi Kouya、Kohno Takashi、Yatabe Yasushi、Watanabe Shun-ichi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 号: 2 ページ: 851-858
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12621-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of Cancer Risk Profile for BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Yukihide、Sasai Rumi、Usui Yoshiaki、Taniyama Yukari、Parsons Michael T、Mizukami Keijiro、Sekine Yuya、Hirata Makoto、Kubo Michiaki、et al.
  • 雑誌名: JAMA Oncology 巻: 未定 号: 6 ページ: 871-871
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.0476
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accounting for EGFR mutations in epidemiological analyses of non-small cell lung cancers: Examples based on the International Lung Cancer Consortium data (2022)
  • 著者名/発表者名: Schmid S, Jiang M, Brown MC, Fares A, Garcia M, Soriano J, Dong M, Thomas S, Kohno T, etal.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 巻: 31 号: 3 ページ: 679-687
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-21-0747
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical impact of genetic alterations of CTNNB1 in patients with grade 3 endometrial endometrioid carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato MK
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 5 ページ: 1712-1721
  • DOI: 10.1111/cas.15328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A reply to “Lung cancer outcomes: Are BMI and race clinically relevant?” (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Geoffrey、Brenner Hermann、Chen Chu、Christiani David、Field John K.、Hung Rayjean、Jie Zhang、Le Marchand Loic、Ryan Brid、Schabath Matthew B.、Schwartz Ann G.、Shete Sanjay、Shiraishi Kouya、Tardon Adonina、Teare M. Dawn、Yang Ping、Zhang Zuo-Feng、Xu Wei
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 154 ページ: 225-226
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.02.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activity and Immune Correlates of Programmed Death-1 Blockade Therapy in Patients With Advanced Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Takayanagi Daisuke、Shiraishi Kouya、Yagishita Shigehiro、Sekine Katsutoshi、Kanda Shintaro、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、Hamada Akinobu、Kohno Takashi、Yamamoto Noboru、Watanabe Shun-ichi、Ohe Yuichiro、Motoi Noriko
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 22 号: 4 ページ: 282-291
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2021.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term prognosis of patients with resected adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma of the lung. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yotsukura M, Asamura H, Motoi N, Kashima J, Yoshida Y, Nakagawa K, Shiraishi K, Kohno T, Yatabe Y, Watanabe SI.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 16 号: 8 ページ: 1312-1320
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2021.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Immune-Related Microenvironment Determines Programmed Cell Death Protein-1/Programmed Death-Ligand 1 Blockade Efficacy in Patients With Advanced NSCLC (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Shimoda Yukiko、Takayanagi Daisuke、Shiraishi Kouya、Kubo Takashi、Mitani Sachiyo、Matsumoto Yuji、Masuda Ken、Shinno Yuki、Okuma Yusuke、Goto Yasushi、Horinouchi Hidehito、et al. and Motoi Noriko
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 16 号: 12 ページ: 2078-2090
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2021.07.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Alert to Possible False Positives With a Commercial Assay for MET Exon 14 Skipping (2021)
  • 著者名/発表者名: Teishikata Takashi、Shiraishi Kouya、Shinno Yuki、Kobayashi Yoshihisa、Kashima Jumpei、Ishiyama Takako、Yoshida Tatsuya、Mori Taisuke、Yatabe Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 16 号: 12 ページ: 2133-2138
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2021.07.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants (2021)
  • 著者名/発表者名: Arakawa A, Ichikawa H, Kubo T, Motoi N, Kumamoto T, Nakajima M, Yonemori K, Noguchi E, Sunami K, Shiraishi K, Kakishima H, Yoshida H, Hishiki T, Kawakubo N, Kuroda T, Kiyokawa T, Yamada K, Yanaihara N, et al, and Kohno T, Ogawa C.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 384 号: 1 ページ: 42-50
  • DOI: 10.1056/nejmoa2030391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationship between body-mass index and overall survival in non-small cell lung cancer by sex, smoking status, and race: A pooled analysis of 20,937 International lung Cancer consortium (ILCCO) patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Mei、Fares Aline F.、Shepshelovich Daniel、Yang Ping、Christiani David、Zhang Jie、Shiraishi Kouya、et al
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 152 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.11.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tuberculosis infection and lung adenocarcinoma: Mendelian randomization and pathway analysis of genome-wide association study data from never-smoking Asian women (2020)
  • 著者名/発表者名: Wong JYY, Zhang H, Hsiung CA, Goto A, et al.
  • 雑誌名: Genomics 巻: 112 号: 2 ページ: 1223-1232
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2019.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, Takahashi A, Kawakami E, Sugishita H, Sakaue S, Matoba N, Low SK, Okada Y, Yamaji T, et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 7 ページ: 669-679
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0640-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Determinants of Lung Cancer Prognosis in Never Smokers: A Pooled Analysis in the International Lung Cancer Consortium (2020)
  • 著者名/発表者名: Brhane Yonathan、Yang Ping、Christiani David C.、Liu Geoffrey、McLaughlin John R.、Brennan Paul、Shete Sanjay、Field John K.、Tard?n Adonina、Kohno Takashi、Shiraishi Kouya、Matsuo Keitaro、Boss? Yohan、Amos Christopher I.、Hung Rayjean J.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 巻: 29 号: 10 ページ: 1983-1992
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-20-0248
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Identification of deleterious variants for adolescent and young adult cancers by next generation sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: 白石航也
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Identification of genes associated with lung cancer risk in a Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: 白石航也
  • 学会等名: 日本癌学会