腎構成細胞「亜集団」の細胞老化が腎臓の老化と障害応答性に与える影響の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03697
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柳田 素子 京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769)
• 研究分担者: 築山 智之 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 特任准教授 (60612132)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 細胞老化 / 三次リンパ組織 / 亜集団 / シングルセル解析 / 老化関連T細胞 / エリスロポエチン / 線維芽細胞 / シングルセル / 急性腎障害

研究開始時の研究の概要

本課題ではシングルセル解析を用いて腎臓構成細胞の亜集団を同定し、その機能を解明する。さらに、任意の細胞に任意の時点で細胞老化を誘導できる細胞老化誘導マウスを用いて、腎臓の各種構成細胞に細胞老化を誘導し、前述の亜集団の挙動や機能がどのように変化するかを検討するとともに、細胞老化の誘導が、周辺の細胞や臓器機能、障害応答性、さらには遠隔臓器にどのように影響するのかを解明する。

研究成果の概要

研究代表者はシングルセル解析を用いて、腎三次リンパ組織内外の腎実質細胞の亜集団が、三次リンパ組織との相互作用を介して炎症性を亢進させ、炎症遷延・修復障害の一因となること、CD153陽性老化関連T細胞と老化関連B細胞のCD153-CD30を介した相互作用が三次リンパ組織の成熟と腎機能低下に寄与することを明らかにした。また、線維芽細胞の一部を占めるエリスロポエチン産生線維芽細胞亜集団の挙動を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎臓病は世界人口の約10%が罹患し、様々な合併症を伴う重大な健康障害である。特に高齢者の慢性腎臓病患者は増加傾向であり、社会的、医療経済的な健康問題となっている。腎三次リンパ組織の形成はその一因と考えられ、それらを標的とした治療法の開発は重要である。本研究課題により、その病態を明らかにすることで、治療開発に貢献できるとともに、慢性腎臓病患者の減少、生活の質の改善、医療費の軽減に寄与できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Aachen University(ドイツ)
• [雑誌論文] Authors’ Reply: Advanced Tertiary Lymphoid Tissues in Protocol Biopsies in Kidney Transplant Recipients: Addressing Additional Methods To Detect Intragraft B Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Lee Yu Ho、Taniguchi Keisuke、Yoshikawa Takahisa、Boor Peter、Floege J?rgen、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 号: 4 ページ: 868-869
  • DOI: 10.1681/asn.2021121588
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD153/CD30 signaling promotes age-dependent tertiary lymphoid tissue expansion and kidney injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 号: 2
  • DOI: 10.1172/jci146071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【腎臓の細胞と形態Update-機能と病態の可視化-】生体腎における細胞内ATPイメージング法の確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本伸也、柳田素子
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 63 ページ: 942-948
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【腎臓と老化】免疫と腎老化 腎三次リンパ組織を中心に (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤有紀、柳田素子
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 17 ページ: 330-333
• [雑誌論文] 老化腎と線維化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大久保明紘、高橋昌宏、山本恵則、佐藤有紀、柳田素子
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 17 ページ: 268-272
  • NAID: 40022645073
• [雑誌論文] 【腎臓と免疫】腎臓病の免疫学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤有紀、柳田素子
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 63 ページ: 239-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockout of Zeb2 ameliorates progression of renal tubulointerstitial fibrosis in a mouse model of renal ischemia?reperfusion injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Inotani Satoshi、Taniguchi Yoshinori、Nakamura Keisyun、Nishikawa Hirofumi、Matsumoto Tatsuki、Horino Taro、Fujimoto Shimpei、Sano Shigetoshi、Yanagita Motoko、Terada Yoshio
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 号: 3 ページ: 454-468
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab311
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Pathological Mechanism of Tertiary Lymphoid Structure Formation in the Renal Pelvis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shinya、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 号: 1 ページ: 4-6
  • DOI: 10.1681/asn.2021111465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced Tertiary Lymphoid Tissues in Protocol Biopsies are Associated with Progressive Graft Dysfunction in Kidney Transplant Recipients (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee Yu Ho、Sato Yuki、Saito Mitsuru、Fukuma Shingo、Saito Masaya、Yamamoto Shigenori、Komatsuda Atsushi、Fujiyama Nobuhiro、Satoh Shigeru、Lee Sang-Ho、Boor Peter、Habuchi Tomonori、Floege J?rgen、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 号: 1 ページ: 186-200
  • DOI: 10.1681/asn.2021050715
  • NAID: 120007181755
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unexpected cause of vemurafenib-induced nephrotoxicity: ferrochelatase (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Ryo、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 100 号: 6 ページ: 1158-1160
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary <scp>FABP1</scp> is a biomarker for impaired proximal tubular protein reabsorption and is synergistically enhanced by concurrent liver injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ryo, Matsui Miki, Konno Ayumu, Kaneko Ryosuke, Shrestha Suman, Sunaga Hiroaki, Hanaoka Hirofumi, Goto Sawako, Hosojima Michihiro, Kabasawa Hideyuki, Obokata Masaru, Koitabashi Norimichi, Matsui Hiroki, Sasaki Tsutomu, Saito Akihiko, Yanagita Motoko, Hirai Hirokazu, Kurabayashi Masahiko, Iso Tatsuya
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 号: 4 ページ: 362-373
  • DOI: 10.1002/path.5775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocrin ameliorates adriamycin nephropathy via p38 mitogen-activated protein kinase inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Handa Takaya、Mori Keita P.、Ishii Akira、Ohno Shoko、Kanai Yugo、Watanabe-Takano Haruko、Yasoda Akihiro、Kuwabara Takashige、Takahashi Nobuyuki、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 21835-21835
  • DOI: 10.1038/s41598-021-01095-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cilastatin Ameliorates Rhabdomyolysis-induced AKI in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Katsuyuki、Mori Kiyoshi、Saritas Turgay、Eiwaz Mahaba B.、Funahashi Yoshio、Nickerson Megan N.、Hebert Jessica F.、Munhall Adam C.、McCormick James A.、Yanagita Motoko、Hutchens Michael P.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 32 号: 10 ページ: 2579-2594
  • DOI: 10.1681/asn.2020030263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Kidney Histological Images Using Unsupervised Deep Learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Noriaki、Uchino Eiichiro、Kojima Ryosuke、Sakuragi Minoru、Hiragi Shusuke、Minamiguchi Sachiko、Haga Hironori、Yokoi Hideki、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 6 号: 9 ページ: 2445-2454
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metagenomic profiling of gut microbiome in early chronic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Noriaki、Kakuta Masanori、Hasegawa Takanori、Yamaguchi Rui、Uchino Eiichiro、Murashita Koichi、Nakaji Shigeyuki、Imoto Seiya、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 36 号: 9 ページ: 1675-1684
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid tissues: a regional hub for kidney inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Tamura Masaru、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: . 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction and visualization of acute kidney injury in intensive care unit using one-dimensional convolutional neural networks based on routinely collected data (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Noriaki、Uchino Eiichiro、Kojima Ryosuke、Hiragi Shusuke、Yanagita Motoko、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Computer Methods and Programs in Biomedicine 巻: 206 ページ: 106129-106129
  • DOI: 10.1016/j.cmpb.2021.106129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast heterogeneity and tertiary lymphoid tissues in the kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Arai Hiroyuki、Sato Yuki、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 302 号: 1 ページ: 196-210
  • DOI: 10.1111/imr.12969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Health improvement framework for actionable treatment planning using a surrogate Bayesian model (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kazuki、Kojima Ryosuke、Uchino Eiichiro、Ono Koh、Yanagita Motoko、Murashita Koichi、Itoh Ken、Nakaji Shigeyuki、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3088-3088
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23319-1
  • NAID: 120007041705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Background and Clinicopathologic Features of Adult-onset Nephronophthisis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru Takuya、Kawanishi Kunio、et al.
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 未定 号: 5 ページ: 1346-1354
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment of Proteasome Function in Podocytes Leads to CKD (2021)
  • 著者名/発表者名: Makino Shin-ichi、Shirata Naritoshi、Oliva Trejo Juan Alejandro、Yamamoto-Nonaka Kanae、Yamada Hiroyuki、Miyake Takafumi、Mori Kiyoshi、Nakagawa Takahiko、Tashiro Yoshitaka、Yamashita Hirofumi、Yanagita Motoko、Takahashi Ryosuke、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 32 号: 3 ページ: 597-613
  • DOI: 10.1681/asn.2019101025
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAGI-2 orchestrates the localization of backbone proteins in the slit diaphragm of podocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Hiroyuki, Mukoyama Masashi, Asanuma Katsuhiko, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 99 号: 2 ページ: 382-395
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.09.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid attenuates renal lipotoxicity by restoring autophagic flux. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Takabatake Y*, Minami S, Takahashi A, Sakai S, Fujimura R, Takahashi A, Namba-Hamano T, Matsuda J, Kimura T, Matsui I, Kaimori J, Takeda H, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Isaka Y.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 28 号: 7 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1782034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatiotemporal ATP Dynamics during AKI Predict Renal Prognosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shinya、Yamamoto Masamichi、Nakamura Jin、Mii Akiko、Yamamoto Shigenori、Takahashi Masahiro、Kaneko Keiichi、Uchino Eiichiro、Sato Yuki、Fukuma Shingo、Imamura Hiromi、Matsuda Michiyuki、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 31 号: 12 ページ: 2855-2869
  • DOI: 10.1681/asn.2020050580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental stages of tertiary lymphoid tissue reflect local injury and inflammation in mouse and human kidneys (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuki、Boor Peter、Fukuma Shingo、Klinkhammer Barbara M.、Haga Hironori、Ogawa Osamu、Floege J?rgen、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 号: 2 ページ: 448-463
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.02.023
  • NAID: 120006848241
• [雑誌論文] Dysregulated Expression of the Nuclear Exosome Targeting Complex Component Rbm7 in Nonhematopoietic Cells Licenses the Development of Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Kiyoharu、Satoh Takashi、Sugihara Fuminori、Sato Yuki、Okamoto Toru、Mitsui Yuichi、Yoshio Sachiyo、Li Songling、Nojima Satoshi、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Kida Hiroshi、Standley Daron M.、Morii Eiichi、Kanto Tatsuya、Yanagita Motoko、Matsuura Yoshiharu、Nagasawa Takashi、Kumanogoh Atsushi、Akira Shizuo
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52 号: 3 ページ: 542-556
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomita Issei、Kume Shinji、Sugahara Sho、Osawa Norihisa、Yamahara Kosuke、Yasuda-Yamahara Mako、Takeda Naoko、Chin-Kanasaki Masami、Kaneko Tatsuroh、Mayoux Eric、Mark Michael、Yanagita Motoko、Ogita Hisakazu、Araki Shin-ichi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 32 号: 3 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory Signals Induce AT2 Cell-Derived Damage-Associated Transient Progenitors that Mediate Alveolar Regeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Choi Jinwook、Park Jong-Eun、Tsagkogeorga Georgia、Yanagita Motoko、Koo Bon-Kyoung、Han Namshik、Lee Joo-Hyeon
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 27 号: 3 ページ: 366-382.e7
  • DOI: 10.1016/j.stem.2020.06.020
• [学会発表] Senolysisによるリジュベネーション (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第64回日本老年医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] “Proinflammatory proximal tubules, fibroblasts and immune cells orchestrate tertiary lymphoid tissue formation in aged kidneys” (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Yoshikawa, Akiko Ogushi, Yuki Sato, Takuya Yamamoto, Yasuhiro Murakawa, Motoko Yanagita
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎三次リンパ組織の形成メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 好川貴久、小口綾貴子、佐藤有紀、山本拓也、村川泰裕、柳田素子
  • 学会等名: 第119回日本内科学会講演会
• [学会発表] 炎症性微小環境 ３次リンパ組織が制御する腎修復 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第14 回日本獣医腎泌尿器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Conference on the New Trend in Precision Medicine (2022)
  • 著者名/発表者名: Motoko Yanagita
  • 学会等名: Annual Meeting of Taiwan Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of tertiary lymphoid tissues in kidney inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Motoko Yanagita
  • 学会等名: International Society of Hypertension 2022 (ISH2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫老化と腎臓病：加齢依存性三次リンパ組織を誘導する免疫細胞の同定と解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 多彩な腎臓病を制御する微小環境、三次リンパ組織 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] NPHP1ノックアウトカニクイザルの作成による若年性ネフロン癆の病態再現 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鳥生直哉、中家雅隆、山田龍、好川貴久、岩谷千鶴、土屋英明、築山(藤井)勢津子、中川孝博、築山智之、柳田素子
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Kidney Tissue Inflammation and Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: World Congress of Nephrology ’22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 線維芽細胞の多彩な役割と腎性貧血を含む病態との関わり-シンポジウム:腎性貧血に関する基礎・臨床の最新知見- (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第66回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Functional fibroblast heterogenicity in CKD progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: 19th Asia Pacific Congress of Nephrology (APCN2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tertiary lymphoid tissues:unique microenvironment in injured kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: Korean Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 炎症老化"inflammaging"の深化と展開（Molecular and cellular networks of inflammaging） (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Renal microenvironment regulating renal injury, inflammation, and fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko
  • 学会等名: Frontiers in Epithelial Cell Biology, the 51th NIPS International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CKD診療はどう変わるのか (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性腎障害（AKI）から慢性腎臓病（CKD）への移行メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎線維芽細胞は多彩な機能を獲得し、 尿細管障害と修復を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [図書] IntechOpen Book Series Biochemistry (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Takahisa, Sato Yuki, Yanagita Motoko
  • 総ページ数: 118
  • 出版者: IntechOpen Limited
  • ISBN: 9781789858006
• [図書] Nephrology and Public Health Worldwide (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitai Yuichiro, Nangaku Masaomi, Yanagita Motoko
  • 総ページ数: 359
  • 出版者: Karger AG
  • ISBN: 9783318069365
• [備考] 京都大学医学研究科腎臓内科学
  • URL: https://www.kidney-kyoto-u.jp
• [備考] 京都大学医学研究科腎臓内科学
  • URL: https://www.kidney-kyoto-u.jp/research