iPS細胞由来腎臓オルガノイドを用いた小児ネフローゼ症候群の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03698
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (00240854)
• 研究分担者: 堀之内 智子 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30754593) ; 高里 実 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (40788676) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70362796) ; 長野 智那 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60814316)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 小児ネフローゼ症候群 / iPS細胞 / 腎臓オルガノイド

研究開始時の研究の概要

本研究では、小児NS患者由来のiPS細胞を分化誘導し作成した腎臓オルガノイドを用いて、NPHS1のsynonymous variantがNSの発症に関与するメカニズムを解明することを目的とする。本研究は、小児NSの発症機序の解明、新規治療法や個別化医療の開発に繋がる極めて先進的・独創的な研究であり、本疾患に苦しむ世界中の子供たちの福音となる非常に重要な研究である。

研究成果の概要

11例の日本人小児ネフローゼ症候群患者から、尿蛋白防止機構として最も重要なスリット膜の主要構成蛋白であるNephrinをコードする遺伝子NPHS1のrisk haplotypeをnull (n=5), hetero (n=4)あるいはhomo (n=2)を持つiPS細胞を作成した。また、その一部のiPS細胞から腎臓オルガノイドの作成に成功した。今後、すべてのiPS細胞を腎臓オルガノイドあるいは腎糸球体ポドサイトに分化誘導し、NPHS1のrisk haplotypeとNPHS1遺伝子発現の関連を明らかにする予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、日本人小児ネフローゼ症候群（NS）患者のゲノムワイド関連解析を行い、Nephrinをコードする遺伝子NPHS1のvariantがNSの発症に関連する可能性を世界で初めて見出したが、NPHS1 variantがNPHS1 mRNA発現を制御する機序として、Allele-specific expression（ASE）の可能性が高いと考えられた。
今後、小児NS患者由来のiPS細胞から腎臓オルガノイドを分化誘導し、ASEが生じているかを確認することで、NSの発症機序の解明に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A multicenter retrospective study of calcineurin inhibitors in nephrotic syndrome secondary to podocyte gene variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Malakasioti G, Iancu D, Milovanova A, Tsygin A, Horinouchi T, Nagano C, Nozu K, Kamei K, Fujinaga S, Iijima K, et al. ; CNI in Monogenic SRNS Study Investigators
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 103 号: 5 ページ: 962-972
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.02.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Is influenza vaccination associated with nephrotic syndrome relapse in children? A multicenter prospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishimori S, Horinouchi T, Fujimura J, Yamamura T, Matsunoshita N, Kamiyoshi N, Sato M, Ogura M, Kamei K, Ishikura K, Iijima K, Nozu K
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: Nov 30 号: 7 ページ: 2107-2116
  • DOI: 10.1007/s00467-022-05783-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, Pathological, and Genetic Characteristics in Patients with Focal Segmental Glomerulosclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagano C, Hara S, Yoshikawa N, Takeda A, Gotoh Y, Hamada R, Matsuoka K, Yamamoto M, Fujinaga S, Sakuraya K, Kamei K, Hamasaki Y, Oguchi H, Araki Y, Ogawa Y, Okamoto T, Ito S, Tanaka S, Kaito H, Aoto Y, Ishiko S, Rossanti R, Sakakibara N, Horinouchi T, Yamamura T, Nagase H, Iijima K, Nozu K
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 3 号: 8 ページ: 1384-1393
  • DOI: 10.34067/kid.0000812022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An updated view of the pathogenesis of steroid-sensitive nephrotic syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: - 号: 9 ページ: 1957-1965
  • DOI: 10.1007/s00467-021-05401-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Jia Xiaoyuan、Yamamura Tomohiko、et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 号: 5 ページ: 1308-1322
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] State of the art nephrotic syndrome: Insights into pathogenesis and treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Iijima
  • 学会等名: 54th Annual Scientific Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MMF after rituximab for complicated FRNS/SDNS (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Iijima
  • 学会等名: 19th Congress of the International Pediatric Nephrology Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エビデンスに基づいた小児ネフローゼ症候群の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 第42回日本小児腎不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児ネフローゼ症候群の病因探索研究および治療開発研究 UP TO Date (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠、野津寛大、佐古まゆみ
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演