新規皮膚メタトランスクリプトーム解析手法による疾患発症予測因子の探索

• 研究課題/領域番号: 20H03701
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松岡 悠美 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (10402067)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: アトピー性皮膚炎 / トランスクリプトーム / 細菌叢 / 発症予測 / マイクロバイオーム / アレルギーマーチ / バイオマーカー / 常在微生物叢 / バイオマーカー探索 / 微生物叢 / メタトランスクリプトーム

研究開始時の研究の概要

アトピー性皮膚炎およびその動物モデルのデータから、数理モデルなどの手法を用いて、発症前のバイオマーカー探索を行う。このバイオマーカーはアレルギー疾患予防のための早期介入指標となりうると考えられる。また、そのバイオマーカーが疾患においてどのような役割を果たしているのかを培養系および動物モデルなどを用いて解析することで、免疫系と微生物叢の皮膚における相互関係を探索する。

研究実績の概要

アトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis, AD）に対する治療は、ヒト型抗ヒトIL-4/13モノクローナル抗体が保険適応となり、既存の治療ではコントロールに難渋していた症例を劇的に改善することが可能となった。その一方で、製剤は高額であり)、疾患そのものを治癒させるものではないため、その治療の継続は、患者負担のみならず、日本の医療経済全体にも大きな負担をもたらしている。また、日本のAD有病率は厚生労働省AD調査班の2016年の報告で、生後4ヶ月から大学生までのいずれの年齢でも1割前後と高い水準となっている。さらに、乳幼児期のADを起点とし、続いて小児期に、食物アレルギー、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などが次々と異なる時期に出現する。このような現象は「アレルギー・マーチ（atopic march）」と呼称され、アレルギー・マーチの発症、進展を予防することが重要な課題で、これらの観点からADの予防法の開発は急務である。これまでに、乳児から経時的に得られた、マイクロバイオームの経時的な変遷を解析した。これらの結果では、これまで、アトピー性皮膚炎に引き続いて食物アレルギーが起こるという、アレルギーマーチが起こることが定説であったが、全例にスキンケアの介入を行ったところ、AD発症した乳児のマイクロバイオームの多様性は健常乳児とかわらなかったものの、Class2以上の食物感作を起こした乳児では有意に菌叢のアルファ多様性が低下しているという、これまでの定説とは異なる結果を得た。さらに詳細に解析すると、生後3日目の新生児皮膚の細菌叢が健常人とAD発症では異なっていることが明らかになった。すなわち、1歳にADを発症するヒトの皮膚では生後3日目にすでに細菌叢の乱れが起こっていることが明らかになったので、細菌叢そのものもしくは宿主因子の未病期の解析時期が絞り込まれた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

動物実験施設の改修工事の遅れ及び、新施設の稼働率の持続的な抑制により、動物実験をほとんど遂行することができなかった。一方でヒトデータの２次解析の結果からは、予想を上回る興味深いデータが出てきており、全体の進行状況を加味してやや遅れていると評価した。

今後の研究の推進方策

動物施設の利用状況が依然不透明であるため、次年度以降の遅延も予測される。すでに採取されているトランスクリプトーム解析をさらに進めるなどを行なっていく。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] The Effects of Dietary Supplementation of Lactococcus lactis Strain Plasma on Skin Microbiome and Skin Conditions in Healthy Subjects?A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Ryohei、Yazawa Kamiyu、Kokubo Takeshi、Nakamura Yuumi、Kanauchi Osamu
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 号: 3 ページ: 563-563
  • DOI: 10.3390/microorganisms9030563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Keratinocyte IL-36 Receptor/MyD88 Signaling Mediates <i>Malassezia</i>-Induced IL-17?Dependent Skin Inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyachi Hideaki、Wakabayashi Seiichiro、Sugihira Takashi、Aoyama Reika、Saijo Shinobu、Koguchi-Yoshioka Hanako、Fujimoto Manabu、N??ez Gabriel、Matsue Hiroyuki、Nakamura Yuumi
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 223 号: 10 ページ: 1753-1765
  • DOI: 10.1093/infdis/jiab194
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interaction between Staphylococcus Agr virulence and neutrophils regulates pathogen expansion in the skin (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Masanori、Nakagawa Seitaro、Zhang Lingzhi、Nakamura Yuumi、Villaruz Amer E.、Otto Michael、Wolz Christiane、Inohara Naohiro、Nunez Gabriel
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 29 号: 6 ページ: 930-940.e4
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.03.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Staphylococcus Agr virulence is critical for epidermal colonization and associates with atopic dermatitis development (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Takahashi H, Takaya A, Inoue Y, Katayama Y, Kusuya Y, Shoji T, Takada S, Nakagawa S, Oguma R, Saito N, Ozawa N, Nakano T, Yamaide F, Dissanayake E, Suzuki S, Villaruz A, Varadarajan S, Matsumoto M, Kobayashi T, Kono M, Sato Y, Akiyama M, Otto M, Matsue H, Nunez G, Shimojo N.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 8 号: 551 ページ: 4068-4068
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aay4068
  • 査読あり / 国際共著