研究課題
基盤研究(B)
急性骨髄性白血病(AML)は代表的な難治性造血器腫瘍で、高率な再発が治癒の障壁となっており、白血病幹細胞が難治化・治療抵抗性・再発の主な原因と考えられている。申請者らが作成したAML細胞は、正常造血幹細胞に類似した性質を持つ細胞であり、白血病幹細胞活性は低いものの、進行が早く化学療法抵抗性の高いAMLを起こし、ヒトにおける難治性病態のモデルになると考えられる。本研究においては、造血幹細胞様AML細胞を顆粒球・単球前駆細胞様のAML細胞や正常造血幹細胞と比較することによって、難治性AML細胞の特徴、その性質の分子基盤、治療標的を明らかにすることを目標とする。
MLL-ENL融合遺伝子をレトロウィルスでEVI1-GFPノックインマウスのHSCに導入して作製したマウスAMLモデルで、白血病幹細胞活性の高いL-GMP分画のうち、GFP陽性(HSC様AML細胞を含む)、GFP陰性(GMP様AML細胞)を回収し、RNA-seqにより遺伝子発現パターンを比較した。HSC様AML細胞が難治性AMLを惹起する一方で幹細胞活性が低いことを示したが、RNA-seq解析でも既知の白血病幹細胞維持に関わるNF-κB経路に関連した遺伝子群のほか、化学療法耐性関連、ケモカインの発現変動が示され、表現型と合致した。しかし個体によるL-GMP分画構成の不均一性を反映し、発現変動経路については個体差が大きく、ここからHSC様AML細胞の標的経路を絞り込むのは困難だった。そこでHSC様の遺伝子発現パターンを呈する難治性AMLの代表的病型であるEVI1高発現AMLのモデルを使用することにし、EVI1高発現AMLモデルマウスの細胞を用いて実施した、下流標的に関するChIP-seq, RNA-seqの結果と照合した。このように複数のモデルのHSC様AML細胞に共通した転写プロフィールの特徴として、意外なことにケモカイン、IFN-γ、JAK/STAT、TLRなどの免疫系に含まれるパスウェイが多く含まれていた。またEVI1高発現AML細胞の生存に必須な因子として同定したcyclin D1がこれらの経路を制御していた。HSC様AML細胞の特徴として制御されるパスウェイとして免疫系シグナル伝達経路に注目し、遺伝学的方法を用いてこれらの経路を制御したところ、AMLの発症を抑制することができた。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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