| 研究課題/領域番号 |
20H03708
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
正本 庸介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30706974)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
急性骨髄性白血病(AML)は代表的な難治性造血器腫瘍で、高率な再発が治癒の障壁となっており、白血病幹細胞が難治化・治療抵抗性・再発の主な原因と考えられている。申請者らが作成したAML細胞は、正常造血幹細胞に類似した性質を持つ細胞であり、白血病幹細胞活性は低いものの、進行が早く化学療法抵抗性の高いAMLを起こし、ヒトにおける難治性病態のモデルになると考えられる。本研究においては、造血幹細胞様AML細胞を顆粒球・単球前駆細胞様のAML細胞や正常造血幹細胞と比較することによって、難治性AML細胞の特徴、その性質の分子基盤、治療標的を明らかにすることを目標とする。
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| 研究成果の概要 |
EVI1-GFPノックインMLL-ENLマウスAMLモデルで、GFP発現によりHSC様、GMP様AML細胞を分別し比較した。難治性AMLを惹起するHSC様AML細胞の特徴として、NF-κB経路、化学療法耐性関連遺伝子群が濃縮され表現型と合致するとともに、ケモカインの発現上昇がみられた。HSC様発現パターンを呈するEVI1高発現AMLモデルでも、HSC様AML細胞に共通した転写プロフィールの特徴として、ケモカイン、IFN-γ経路などの免疫関連パスウェイが含まれ、cyclin D1によって制御されていた。Cyclin D1、IFN-γ経路の制御によりAMLの発症を抑制できることが明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
代表的造血器腫瘍であるAMLの難治性病態を解明するため、AML幹細胞の中でも特に難治性病態に関連するHSC様AML細胞の性質の解析を行った。HSC様AML細胞は幹細胞活性の高さとは関係なく、既知の難治性関連遺伝子群の発現と関連しており、さらに面白いことに、免疫関係の遺伝子発現と関連していた。複数のAMLモデルを用いることにより、cyclin D1, ケモカイン、IFN-γ経路などがHSC様AML細胞を特徴づけることを明らかにした。またこれらの経路がHSC様AML細胞の脆弱性を構成し、治療標的になりうる可能性を提示した。
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