小胞体ストレス応答と、腫瘍由来fibrocyteに着目する骨髄増殖性腫瘍研究

• 研究課題/領域番号: 20H03713
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
• 研究分担者: 久冨木 庸子 宮崎大学, 医学部, 講師 (00284836) ; 幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028) ; 亀田 拓郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (30468029)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / 小胞体ストレス / 骨髄線維症 / fibrocyte / シグナル伝達

研究開始時の研究の概要

骨髄増殖性腫瘍(MPN)では、JAK2、CALR変異によるJAK-STATシグナル伝達経路活性化の機序が明確になってきた。一方、CALR変異造血幹細胞 (HSC) のクローン拡大メカニズム、および骨髄線維化のメカニズムに関しては未解明である。本研究では、以下のテーマについて病態解明と創薬につながる研究を行う。
テーマ1: CALR欠損により生じるERストレスが変異HSCに及ぼす影響の解明と、亢進したERストレスを標的とする治療開発
テーマ2: 腫瘍細胞がfibrocyteへ分化するメカニズムの解明と、単球-fibrocyteを標的とした、2次性骨髄線維症早期診断法および治療法の開発

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍(MPN)の増殖機序はJAK2、CALR変異によるJAK-STATシグナル活性化である。一方、CALR変異造血幹細胞(HSC)の特性、および骨髄線維化の機序は未解明である。
マウスモデルを用いて、CALR変異HSCにおけるERストレス経路の遺伝子発現プロファイルを明らかにした。また、化学シャペロンによるERストレス緩和がMPNの病態に与える影響を明らかにした。線維化の責任細胞である腫瘍性fibrocyte、その前駆細胞である腫瘍性単球の表面抗原を同定した。既存および新規化合物ライブラリーを用いて単球からfibrocyteの分化を抑制する化合物を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により明らかになったCALR欠損により生じるERストレス応答亢進とその制御に関する知見、そして骨髄線維化の責任細胞である単球由来の腫瘍性fibrocyteの同定と分化経路、治療標的化に関する知見は、MPNの病態、骨髄線維症の発症機構の解明に大きく貢献するものである。これらの成果は2次性骨髄線維症早期診断法や、現在の標準薬物療法であるJAK阻害剤では改善が乏しい骨髄線維化の新規治療法開発の端緒となることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunohistopathological Analysis of Extramedullary Hematopoiesis and Angiogenesis of Spleen in a Case of Primary Myelofibrosis with Huge Splenomegaly (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano N, Saito N, Yoshida S, Kitanaka A, Shide K, Marutsuka K, Ohshima K, Shimoda K
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 256 号: 2 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1620/tjem.256.119
  • NAID: 130008160463
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Momelotinib reduces transfusion requirements in patients with myelofibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mesa Ruben、Oh Stephen T.、Gerds Aaron T.、Gupta Vikas、Catalano John、Cervantes Francisco、Devos Timothy、Hus Marek、Kiladjian Jean-Jacques、Lech-Maranda Ewa、McLornan Donal、Palmer Jeanne、Platzbecker Uwe、Treli?ski Jacek、Shimoda Kazuya、Donahue Rafe、D’Hollander Koenraad、Kowalski Mark、Verstovsek Srdan
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 63 号: 7 ページ: 1718-1722
  • DOI: 10.1080/10428194.2022.2043304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ropeginterferon alfa-2b in Japanese patients with polycythemia vera: an open-label, single-arm, phase 2 study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Ohishi K, Gotoh A, Takenaka K, Shibayama H, Shimizu T, Usuki K, Shimoda K, Ito M, VanWart SA, Zagrijtschuk O, Qin A, Kawase H, Miyachi N, Sato T, Komatsu N, Kirito K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: ー 号: 2 ページ: 215-227
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03341-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: results of the JSH-MPN-R18 study (2022)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Tomita Akihiro、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 116 号: 5 ページ: 696-711
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03412-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍の新たな展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 6 ページ: 647-654
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.647
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Daisuke、Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Aoyama Kazumasa、Saraya Atsunori、Harada Hironori、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Shimoda Kazuya、Tanaka Tomoaki、Sashida Goro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 2 ページ: 452-463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibrocytes in primary myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Shimoda, Yoshinori Ozono, Kotaro Shide
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 12 号: 20 ページ: 2101-2103
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Yusuke、Misaka Tomofumi、Yokokawa Tetsuro、Wada Kento、Ueda Koki、Sugimoto Koichi、Minakawa Keiji、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Iwama Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6177-6177
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26435-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 208-221
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03253-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating CD34+?cells of primary myelofibrosis patients contribute to myeloid-dominant hematopoiesis and bone marrow fibrosis in immunodeficient mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Noriyuki、Yamauchi Takuji、Kawano Noriaki、Ono Rintaro、Yoshida Shuro、Miyamoto Toshihiro、Kamimura Tomohiko、Shultz Leonard D.、Saito Yoriko、Takenaka Katsuto、Shimoda Kazuya、Harada Mine、Akashi Koichi、Ishikawa Fumihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 198-207
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03239-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JAK2-negative acute monocytic leukemia with TET2 mutation in essential thrombocythemia with JAK2 mutation with literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Toshie、Kawauchi Kiyotaka、Ono Takuya、Marshall Shoko、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Mori Naoki、Sakura Hiroshi
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 13 ページ: 100194-100194
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2019.100194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoplastic fibrocytes play an essential role in bone marrow fibrosis in Jak2V617F-induced primary myelofibrosis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozono Yoshinori、Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Tahira Yuki、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Iwakiri Hisayoshi、Sueta Mitsue、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Yamamoto Shojiro、Hasuike Satoru、Sawaguchi Akira、Nagata Kenji、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 2 ページ: 454-467
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0880-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin haploinsufficiency augments stem cell activity and is required for onset of myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Ozono Yoshinori、Tahira Yuki、Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Ono Masaya、Ikeda Kazuhiko、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Iwakiri Hisayoshi、Hasuike Satoru、Nagata Kenji、Sashida Goro、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: 106-118
  • DOI: 10.1182/blood.2019003358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human erythroleukemia genetics and transcriptomes identify master transcription factors as functional disease drivers (2020)
  • 著者名/発表者名: Fagnan A,Bagger FO, Piqué-Borràs MR, Ignacimouttou C, Caulier A, Lopez CK, Robert E, Uzan B, Gelsi-Boyer V, Aid Z, Thirant C, Moll U, Tauchmann S, Kurtovic-Kozaric A, Maciejewski J, Dierks C, Spinelli O, Salmoiraghi S, Pabst T, Shimoda K , Mercher T
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 6 ページ: 698-714
  • DOI: 10.1182/blood.2019003062
  • 査読あり
• [雑誌論文] JSH Practical Guidelines for Hematological Malignancies, 2018: I. Leukemia-4. Chronic myeloid leukemia (CML)/myeloproliferative neoplasms (MPN) (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Kazuya、Takahashi Naoto、Kirito Keita、Iriyama Noriyoshi、Kawaguchi Tatsuya、Kizaki Masahiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 3 ページ: 268-291
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02964-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Safety and efficacy of ropeginterferon alfa-2b in Japanese polycythemia vera patients: Phase 2 study (2022)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y,Ohishi K, Gotoh A, Takenaka K, Shibayama H, Shimizu T, Usuki K, Shimoda K, Ito M, Scott A. VanWart, Oleh Zagrijtschuk, Albert Qin, Kawase H, Miyachi N, Sato T, Komatsu N, Kirito K:
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] TYK2 is essential for inhibition of cell proliferation by IFNα (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahira Y, Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Akizuki K, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda K:
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hematopoietic cells with MPN driver mutations promote pulmonary hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Misaka T, Kimishima Y, Yokokawa T, Minakawa K, Ueda K, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Nakajima O, Iwama A, Takeishi Y
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Loss of EZH2 does not affect the severity of murine myeloproliferative neoplasms with CALR mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamiunten A, Tahira Yuki, Akizuki K, Sekine M, Kameda T, Shide K, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda K
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] PRC1.1 insufficiency promotes the development of myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda D, Nakajima Y, Oshima M, Koide S, Aoyama K, Saraya A, Harada H, Koseki H, Shimoda K, Sashida G, Iwama A
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] RNA splicing machinery gene mutations in patients with myeloproliferative neoplasms (MPNs) in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Ogawa S, Kamiunten A, Kubuki Y, Takeuchi M, Matsue K, Shimomura T, Suzushima H, Kawano N, Yamashita K, Yasumi M, Karasuno T, Imataki O, Kadowaki N, Yonezawa A, Otsuka E, Hidaka T, Kameda T, Akizuki K, Sekine M, Tahira Y, Shimoda K
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: JSH MPN-R18 study results (2021)
  • 著者名/発表者名: Edahiro K, Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A nationwide survey on Japanese patients with essential thrombocythemia: JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Edahiro Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Secondary malignancies in Japanese patients with myeloproliferative neoplasms: JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Hashimoto Y, Edahiro Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Renal impairment associated with myeloproliferative neoplasm (MPN) (2021)
  • 著者名/発表者名: Tahira Y, Shide K, Kamiunten A, Kameda T, Akizuki K, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda K
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] JAK2V617F による炎症性サイトカインIL1αの産生亢進メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、上運天綾子、大園芳範、亀田拓郎、田平優貴、秋月渓一、関根雅明、日高智徳、久冨木庸子、下田和哉
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍におけるSRSF2，U2AF1，IDH 変異の頻度と予後への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川紗葵、幣光太郎、上運天綾子、久冨木庸子、竹内正美、末永孝生、下村泰三、鈴島仁、河野徳明、山下清、安見正人、烏野隆博、今滝修、門脇則光、米澤昭仁、大塚英一、日高智徳、亀田拓郎、秋月渓一、関根雅明、田平優貴、下田和哉
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CALR 変異を伴った5 番染色体長腕欠失の骨髄異形成症候群の1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原志保、幣光太郎、下田和哉、有馬信之、木村由紀子、渡邊祐子、下村泰三、鈴島仁
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [学会発表] マウスモデルにおいてJak2V617F 変異によって誘導される骨髄増殖性腫瘍に伴う腎障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田平優貴、幣光太郎、大園芳範、上運天綾子、亀田拓郎、秋月渓一、関根雅明、日高智徳、久冨木庸子、下田和哉
  • 学会等名: 第82 回日本血液学会学術集会
• [図書] 今日の治療指針 2023年版［デスク判］ (2023)
  • 著者名/発表者名: 福井 次矢、高木 誠、小室 一成
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260050357
• [図書] 内科学 第12版［原発性骨髄線維症］ (2022)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 2572
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254322804
• [図書] 専門医のための血液病学［白血球系疾患 原発性骨髄線維症］ (2022)
  • 著者名/発表者名: 田平優貴、下田和哉
  • 総ページ数: 432
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260047722
• [図書] 造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版補訂版［2020年4月］ [慢性骨髄性白血病・骨髄増殖性腫瘍（CML/MPN)] (2020)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉、入山規良、川口辰哉、木崎昌弘、桐戸敬太、髙橋直人
  • 総ページ数: 428
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 9784307102018
• [図書] Hematopaseo [骨髄増殖性腫瘍の分子病態研究の進歩 ドライバー変異とエピゲノム異常の関わり] (2020)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉：
  • 総ページ数: 72
  • 出版者: 凸版印刷株式会社
  • ISBN: 9784909633132
• [図書] EBM 血液疾患の治療 2021-2022 [原発性骨髄線維症（PMF)の治療] (2020)
  • 著者名/発表者名: 上運天綾子、下田和哉
  • 総ページ数: 637
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498225244