急性NK白血病における腫瘍微小環境解析

• 研究課題/領域番号: 20H03716
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 幸谷 愛 東海大学, 医学部, 教授 (00517477)
• 研究分担者: 前田 高宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972) ; 半田 寛 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90282409)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: アグレッシブNK白血病 / Epstein Bar virus / 劇症型NK白血病 / EBV / 白血病 / PDXマウス / トランスフェリン / システイン / がん微小環境

研究開始時の研究の概要

EBウイルス(EBV)関連癌であるアグレッシブNK細胞白血病（ANKL）は、その稀少性や急激な進行のため病態解析が進まず、生存中央値2ヶ月という極めて予後不良な疾患である。これまでに腫瘍微小環境を含む包括的なANKL病態解析を可能とする異種移植モデル（PDX）マウスをANKL２症例に対して構築し、腫瘍進展の首座が肝臓の類洞であることが明らかにした。類洞の特徴を表す分子対や先行研究でEBV関連癌での重要性を示した骨髄系細胞の遊走に関与する分子対などを含む約50種類の分子対が同定し、in vivo CRISPR Screeningによって機能解析を包括的かつ詳細に行い、治療標的を同定する。

研究成果の概要

アグレッシブNK白血病に対して微小環境の包括的な解析を目指しPDXマウスを6例構築し、微小環境に注目してヒトとマウスの配列差を用いたインターラクトーム解析を行った。複数のソフトを用いて網羅的スクリーニングを行い、10対の治療標的候補遺伝子対を選出し、それらをCas9を用いて欠損させたPDXマウスを樹立し、トランスフェリン受容体(TfnR)を含む７遺伝子の欠損による増殖抑制が認めた。特に抗ヒトTfnR 抗体の投与による生存延長が顕著であり、AMEDの支援を受け、R5年度に医師主導試験が開始された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アグレッシブNK白血病は、本邦では、年間発症数が20人から30人という希少疾患であり、進行が早く、生存中央値は２ヶ月未満である。希少疾患故、病態解析が進まず、標準治療法がない。しかし、AYA世代を含む若年者に発症する特徴や欧米では更に頻度が低いため、我が国から治療法開発をしていくべき疾患である。臨床治験を開始するところまで、研究成果をつなげられた本研究の社会的意義は極めて高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic niche leads to aggressive natural killer cell leukemia proliferation through transferrin transferrin receptor 1 axis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kameda K, Yanagiya R, *Kotani A. (29名中29番目)
  • 雑誌名: Blood in press 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Miki Y, *Kotani A. (16名中16番目)
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 34 ページ: 615-633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human hepatocyte-derived extracellular vesicles attenuate the carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Masatoshi、Yamamoto Yuichiro、Nakayama Shunya、Kameda Kazuaki、Nagashima Etsuko、Ito Masatoshi、Suyama Takashi、Matsuzaki Yumi、Chiba Tetsuhiro、Sumiyoshi Hideaki、Inagaki Yutaka、Kotani Ai
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 11 ページ: 1010-1010
  • DOI: 10.1038/s41419-021-04204-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of trogocytosis and exosome-mediated transport in establishing and maintaining the tumor microenvironment in lymphoid malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Kawashima, Hiroshi Higuchi, Ai Kotani
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 4 ページ: 192-201
  • DOI: 10.3960/jslrt.21005
  • NAID: 130008131967
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic and phospholipidomic characterization of extracellular vesicles inducing tumor microenvironment in Epstein-Barr virus-associated lymphomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Kudo K, Higuchi H, Otsuka H, Tanaka M, Fukunishi N, Araki T, Takamatsu M, Ino Y, Kimura Y, Kotani A.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 35 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202002730r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-coding RNAs and lipids mediate the function of extracellular vesicles in cancer cross-talk. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani A, Ito M, Kudo K.
  • 雑誌名: Semin Cancer Biol. 巻: 74 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap1 is essential for B-cell locomotion, germinal center formation and normal B-1a cell population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Sato T, Sugioka R, Miwa R, Saito H, Sato R, Fukuyama H, Nakajima A, Sawai S, Kotani A, Katagiri K.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 624419-624419
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.624419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of ERV3-1 in leukocytes of acute myelogenous leukemia patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Kawashima M, Miyatake Y, Kudo K, Kotaki R, Ando K, Kotani A.
  • 雑誌名: Gene 巻: 773 ページ: 145363-145363
  • DOI: 10.1016/j.gene.2020.145363
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular vesicles secreted by HBV-infected cells modulate HBV persistence in hydrodynamic HBV transfection mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Masatoshi、Yamamoto Yuichiro、Otsuka Motoyuki、Kitamura Kouichi、Ito Masatoshi、Kawai Hideki Derek、Muramatsu Masamichi、Kagawa Tatehiro、Kotani Ai
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 35 ページ: 12449-12460
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of miR-669m inhibits erythroblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotaki R., et.al. Kawashima M, Yamaguchi A, Suzuki N, Koyama-Nasu R, Ogiya D, Okuyama K, Yamamoto Y, Takamatsu M, Kurosaki N, Ando K, Murata A, Ohtsuka M, Nakagawa S, Katagiri K, Kotani A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 13554-13554
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70442-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1/L2 protein levels rapidly increase on monocytes via trogocytosis from tumor cells in classical Hodgkin lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Carreras J, Higuchi H, Kotaki R, Hoshina T, Okuyama K, Suzuki N, Kakizaki M, Miyatake Y, Ando K, Nakayama M, Umezu S, Horie R, Higuchi Y, Katagiri K, Goyama S, Kitamura T, Chamoto K, Yano S,Nakamura N, and A Kotani
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 9 ページ: 2405-2417
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0737-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interferon-γ induced PD-L1 expression and soluble PD-L1 production in gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Chiba T, Kondo T, Kanzaki H, Kanayama K, Ao J, Kojima R, Kusakabe Y, Nakamura M, Saito T, Nakagawa R, Suzuki E, Nakamoto S, Muroyama R, Tawada A, Matsumura T, Nakagawa T, Kato J, Kotani A, Matsubara H, Kato N.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 20 号: 3 ページ: 2161-2168
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-Killed Fusobacterium nucleatum Triggers Varying Heme-Related Inflammatory and Stress Responses Depending on Primary Human Respiratory Epithelial Cell Type. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Koike, Marni E Cueno, Keiko Nodomi, Muneaki Tamura, Noriaki Kamio, Hajime Tanaka, Ai Kotani, Kenichi Imai.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25(17) 号: 17 ページ: 3839-3839
  • DOI: 10.3390/molecules25173839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 is induced on hepatocyte surface via CKLF-like MARVEL transmembrane domain-containing protein 6 upregulation by the anti-HBV drug Entecavir (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuichiro、Kakizaki Masatoshi、Shimizu Takayuki、Carreras Joaquim、Chiba Tetsuhiro、Chamoto Kenji、Kagawa Tatehiro、Aoki Taku、Nakamura Naoya、Ando Kiyoshi、Kotani Ai
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 519-531
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dasatinib exacerbates splenomegaly of mice inoculated with Epstein-Barr virus-infected lymphoblastoid cell lines. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2)Kotaki R, Kawashima M, Yamamoto Y, Higuchi H, Nagashima E, Kurosaki N, Takamatsu M, Kikuti YY, Imadome KI, Nakamura N, *Kotani A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10(1): 号: 1 ページ: 4355-4355
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61300-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [産業財産権] 多価不飽和脂肪酸及び／又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞 (2021)
  • 発明者名: 幸谷 愛、村上誠、工藤海、中山駿矢
  • 権利者名: 東海大学 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 劇症型ＮＫ白血病に対する治療標的の同定 (2021)
  • 発明者名: 幸谷愛、宮竹佑治
  • 権利者名: 東海大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021