| 研究課題/領域番号 |
20H03717
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 |
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研究代表者 |
井上 大地 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (80735746)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2020年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | BRD9 / 造血幹細胞 / SWI/SNF複合体 / クロマチンリモデリング / CTCF / RNAスプライシング / 骨髄異形成症候群 / クロマチン / スプライシング / クロマチン制御 / 細胞分化 / 急性骨髄性白血病 / 遺伝子変異 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では骨髄異形成症候群において高頻度に検出されるSF3B1変異の下流標的としてのBRD9ならびにncBAFの造血幹細胞における役割を解明する。申請者が作成したBrd9条件的ノックアウトマウスを用いて造血・分化・形質転換における役割を評価し、特にSF3B1変異に伴うBRD9喪失に伴うクロマチン3次元構造の変化を明らかとすることで、骨髄異形成症候群の未知の発症機構を明らかとし、メカニズムに基づいた新規治療応用へとつなげる。
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| 研究成果の概要 |
がんにおいてDNA変異に加えてRNAレベルでの転写後制御機構が注目されている。中でも、RNAスプライシング関連遺伝子変異が骨髄異形成症候群（MDS）の約半数で同定されるなど、腫瘍細胞特異的なRNA制御異常も想定されるが、その理解は不十分であった。本研究では、クロマチンリモデリングに関わる新規SWI/SNF複合体に不可欠な構成因子BRD9ががん細胞内でスプライシング異常によって消失する現象に着眼した。主にノックアウトマウスを用いて、造血幹細胞におけるBRD9の役割を中心に解明し、BRD9のスプライシング異常がどのように幹細胞の運命制御を規定しているのか、クロマチン制御の点から明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果はゲノム変異を認めないBRD9遺伝子が転写後RNAレベルでの制御破綻によって機能喪失をきたし、それに伴うクロマチン状態の改変が造血幹細胞の新たな運命制御を示唆する知見と言える。このように、がんにおいては、DNAレベルの異常を伴わなくとも、他の重要な遺伝子の転写を脱制御するような現象が転写制御因子のRNAレベルで起こりうることを実験的に証明した成果と言え、今後の病態理解や治療応用につながる内容と言える。
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