HIV-1潜伏感染におけるfibrocytesおよびマクロファージの意義の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03725
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 鈴 伸也 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 教授 (80363513)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 潜伏感染 / HIV-1 / fibrocytes / マクロファージ / HIV / 線維細胞

研究開始時の研究の概要

エイズ根絶の障壁はHIV-1潜伏感染であり、T細胞と並ぶHIV-1主要標的「単球・マクロファージ」の解析が重要となってきた。実際、申請者は単球中のfibrocytesと言うサブセットに高頻度に潜伏感染することを発見し、静止期CD4+ T細胞よりも強く潜伏感染する複数の症例を認めた。本研究では症例を重ね、fibrocytesが主要潜伏感染細胞であることを明確にする。定性的解析から定量的解析へレベルを高める。感染サルモデルでも検証し、潜伏感染の解除法も確立する。議論が多いマクロファージでの潜伏感染についても、最近、純化した「ヒト組織常在マクロファージ」を用いた感染実験で明らかにする。

研究成果の概要

HIV-1の単球への潜伏感染が問題となっているが、本研究ではCD34陽性の単球（fibrocytes）は通常の単球よりHIV-1に高感受性である事を明らかにした。まず未治療の感染者fibrocytes中のプロウイルスDNA頻度は高く、治療後に血中ウイルスが検出限界以下の感染者fibrocytesでも検出された。Fibrocytesは末梢血に加えリンパ節にも存在し、どちらもHIV-1受容体、そして細胞がリンパ節に出入りする際に重要な分子CCR7とS1PR1を高発現した。以上から、fibrocytesがHIV-1高感受性と末梢－組織循環能によりリンパ節で残存HIV-1に感染する可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HIV-の克服には潜伏感染細胞の排除が重要である。静止期CD4+ T細胞以外にも近年、単球への潜伏感染も分かってきた。本研究では単球中ではfibrocytesに潜伏感染しやすいことを明らかにした。さらに、長期に抗レトロウイルス療法を行い、血中ウイルス量が検出限界以下になった感染者において、なぜ末梢fibrocytesにHIV-1ウイルスゲノムが存在し得るのかは不明であったが、この根源的な疑問にも一定の答えを出せた。並行して進めた組織マクロファージ解析も合わせ、ミエロイド系の細胞に関する一連の発見はHIV-1潜伏感染細胞の完全排除に向けて、有用かつ重要な情報と期待される。

研究成果

• [雑誌論文] iPS cell-derived model to study the interaction between tissue macrophage and HIV-1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Eltalkhawy Youssef M、Takahashi Naofumi、Ariumi Yasuo、Shimizu Jun、Miyazaki Kazuo、Senju Satoru、Suzu Shinya
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: - 号: 1 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1093/jleuko/qiad024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory and Stimulatory Effects of IL-32 on HIV-1 Infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Nasser Hesham、Takahashi Naofumi、Eltalkhawy Youssef M.、Reda Omnia、Lotfi Sameh、Nasu Kanako、Sakuragi Jun-ichi、Suzu Shinya
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 号: 5 ページ: 970-978
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] M-CSFR expression in the embryonal component of hepatoblastoma and cell-to-cell interaction between macrophages and hepatoblastoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Lianbo、Irie Tomoaki、Yoshii Daiki、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Esumi Shigeyuki、Kadohisa Masashi、Honda Masaki、Suzu Shinya、Matsuura Toshiharu、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Hibi Taizo
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 55 号: 3 ページ: 236-247
  • DOI: 10.1007/s00795-022-00323-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-34 in hepatoblastoma cells potentially promote tumor progression via autocrine and paracrine mechanisms (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie T, Yoshii D, Komohara Y, Fujiwara Y, Kadohisa M, Honda M, Suzu S, Matsuura T, Kohashi K, Oda Y, Hibi T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 11 号: 6 ページ: 1441-1453
  • DOI: 10.1002/cam4.4537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M-Sec induced by HTLV-1 mediates an efficient viral transmission (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi M, Takahashi N, Eltalkhawy YM, Noyori O, Lotfi S, Panaampon J, Okada S, Tanaka Y, Ueno T, Fujisawa JI, Sato Y, Suzuki T, Hasegawa H, Tokunaga M, Satou Y, Yasunaga JI, Matsuoka M, Utsunomiya A, Suzu S
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 17 号: 11 ページ: e1010126-e1010126
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1010126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of bone marrow-derived M-CSF receptor-dependent self-renewing macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Nasser H, Adhikary P, Abdel-Daim A, Noyori O, Panaampon J, Kariya R, Okada S, Ma W, Baba M, Takizawa H, Yamane M, Niwa H, Suzu S.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 63 号: 1 ページ: 63-63
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00300-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] M-Sec facilitates intercellular transmission of HIV-1 through multiple mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Lotfi Sameh、Nasser Hesham、Noyori Osamu、Hiyoshi Masateru、Takeuchi Hiroaki、Koyanagi Yoshio、Suzu Shinya
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 17 号: 1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1186/s12977-020-00528-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CD34陽性単球におけるHIV-1感染 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴 伸也, Youssef Eltalkhawy, 高橋尚史
  • 学会等名: 日本エイズ学会
• [学会発表] iPS cell-derived model to study the interaction between tissue macrophage and HIV-1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Youssef M. Eltalkhawy, Naofumi Takahashi, Yasuo Ariumi, Jun Shimizu, Kazuo Miyazaki, Satoru Senju, Shinya Suzu
  • 学会等名: 日本エイズ学会
• [学会発表] iPS-derived myeloid line (iPS-ML) as a model to study HIV-1 infection in macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Youssef M. Eltalkhawy, Naofumi Takahashi, Shinya Suzu
  • 学会等名: 日本エイズ学会
• [学会発表] Self-renewing macrophages: how they can proliferate, whether they exist in humans, and how they are involved in HIV-1 infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Suzu, Hesham Nasser, Youssef M. Eltalkhawy, Hiroshi Niwa, Takatsugu Ishimoto, and Naofumi Takahashi
  • 学会等名: Kumamoto AIDS Seminar
  • 国際学会
• [学会発表] Bone marrow-derived macrophages with un-limited self-renewing capacity (2020)
  • 著者名/発表者名: Hesham Nasser, Partho Adhikary, Amira Abdel-Daim, Osamu Noyori, Hitoshi Takizawa, Ryusho Kariya, Seiji Okada, Shinya Suzu
  • 学会等名: 第82回日本血液学会
• [学会発表] M-CSF-dependent physiological self-renewing macrophages are derived from adult mouse bone marrow (2020)
  • 著者名/発表者名: Hesham Nasser, Partho Adhikary, Amira Abdel-Daim, Osamu Noyori, Jutatip Panaampon, Ryusho Kariya, Seiji Okada, Wenjuan Ma, Masaya Baba, Hitoshi Takizawa, Mariko Yamane, Hitoshi Niwa, Shinya Suzu
  • 学会等名: 21st Kumamoto AIDS Seminar
  • 国際学会
• [学会発表] Induced Pluripotent cells Differentiated into Macrophages (iPS-ML) as model to study HIV-1 infection in different types of Macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Mohammed Youssef Eltalkhawy, Hesham Nasser, Shinya Suzu
  • 学会等名: 21st Kumamoto AIDS Seminar
  • 国際学会
• [学会発表] M-Sec accelerates cell to cell transmission of HIV-1 through multiple mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Sameh Lotfi, Hesham Nasser, Osamu Noyori, Masateru Hiyoshi, Hiroaki Takeuchi, Yoshio Koyanagi, Shinya Suzu
  • 学会等名: 21st Kumamoto AIDS Seminar
  • 国際学会