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糖脂肪毒性下の膵島ミトコンドリア機能障害・炎症の病態解明と治療法の創出

研究課題

研究課題/領域番号 20H03733
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

寺内 康夫  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609)

研究分担者 富樫 優  横浜市立大学, 医学部, 講師 (10710444)
白川 純  横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (70625532)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2020年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
キーワード膵β細胞 / ミトコンドリア / 膵島 / インスリン / UCP2 / Aldolase B / S100A8 / TLR4 / AldB / 糖尿病 / グルコキナーゼ / 膵島炎症 / 糖脂肪毒性
研究開始時の研究の概要

2型糖尿病の発症進展に伴う膵β細胞機能低下の原因として、慢性的な高血糖による糖毒性と遊離脂肪酸による脂肪毒性が相乗的に作用する糖脂肪毒性が重要である。我々は、慢性的なグルコキナーゼ活性化により発現が上昇する膵島の分子群を同定したが、その中にパルミチン酸刺激でも発現が上昇するUCP2とS100 calcium-binding protein A8(S100A8)があり、糖毒性と脂肪毒性の両者で共通して上昇する分子として注目するに至った。本研究では、UCP2およびS100A8の生体内での病態形成における役割を明らかにし、糖脂肪毒性に対するミトコンドリアや膵島炎症を標的とした新規治療法を提案する。

研究成果の概要

慢性的なグルコキナーゼ活性化により発現が上昇する膵島の分子群を同定した。その中にパルミチン酸刺激でも発現が上昇するUncoupling protein 2(UCP2)とS100 calcium-binding protein A8(S100A8)があり、糖毒性と脂肪毒性の両者で共通して上昇する分子として注目し、UCP2およびAldolase Bによるインスリン分泌制御機構を解明した。マウス腹腔内に組み換えS100A8タンパクを投与したところ、LPSによる敗血症性ショックを抑制した。膵β細胞や多臓器におけるS100A8とLPS、TLR4との相互作用を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

UCP2はミトコンドリアタンパクであり、ミトコンドリア機能障害に関与し、S100A8はマクロファージ等との細胞間相互作用を介して膵島炎症を引き起こす。現在市販されている経口血糖治療薬のうち、膵β細胞のミトコンドリアや炎症を直接標的とする薬剤は少ない。本研究で得られた知見は、ミトコンドリアや膵島炎症を標的とした新たな糖尿病治療法の開発へ応用できる。実際、私たちはUCP2やAldBが膵β細胞機能や量に及ぼす影響とその詳細な分子機構に基づき、生体内で健康的に機能的な膵β細胞量を増大させる「膵β細胞のhealthy expansion」を目指した研究を発展的に展開している。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件、 招待講演 9件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Uncoupling protein 2 and aldolase B impact insulin release by modulating mitochondrial function and Ca2+ release from the ER2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue Ryota、Tsuno Takahiro、Togashi Yu、Okuyama Tomoko、Sato Aoi、Nishiyama Kuniyuki、Kyohara Mayu、Li Jinghe、Fukushima Setsuko、Kin Tatsuya、Miyashita Daisuke、Shiba Yusuke、Atobe Yoshitoshi、Kiyonari Hiroshi、Bando Kana、Shapiro A.M. James、Funakoshi Kengo、Kulkarni Rohit N.、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 7 ページ: 104603-104603

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104603

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Protective effects of S100A8 on sepsis mortality: Links to sepsis risk in obesity and diabetes.2022

    • 著者名/発表者名
      Miyashita D, Inoue R, Tsuno T, Okuyama T, Kyohara M, Nakahashi-Oda C, Nishiyama K, Fukushima S, Inada Y, Togashi Y, Shibuya A, Terauchi Y, Shirakawa J.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25(12) 号: 12 ページ: 105662-105662

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105662

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] E2F1 transcription factor mediates a link between fat and islets to promote β cell proliferation in response to acute insulin resistance.2022

    • 著者名/発表者名
      Shirakawa J, Togashi Y, Basile G, Okuyama T, Inoue R, Fernandez M, Kyohara M, De Jesus DF, Goto N, Zhang W, Tsuno T, Kin T, Pan H, Dreyfuss JM, Shapiro AMJ, Yi P, Terauchi Y, Kulkarni RN.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 41(1) 号: 1 ページ: 111436-111436

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111436

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 遺伝子改変動物を用いた糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の創出(米田賞受賞講演)2022

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 「合併症予防を見据えて糖尿病治療薬をどのように使い分けるか?」DPP-4阻害薬.2022

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      第37回日本糖尿病合併症学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトの膵β細胞量増大による糖尿病治療を目指した基礎的研究2021

    • 著者名/発表者名
      白川 純
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会 リリー賞受賞講演
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 代謝を標的とした内科疾患の治療戦略(内分泌・代謝)2021

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      第118回日本内科学会総会・講演会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト膵島における UCP2 およびアルドラーゼ B がインスリン分泌に与える影響の検討2021

    • 著者名/発表者名
      井上亮太
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 糖尿病集学的治療について2020

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グルコースシグナルを介した膵β細胞機能調節機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      白川 純
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 2型糖尿病治療におけるGLP-1受容体作動薬の位置づけ2020

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      第54回糖尿病学の進歩
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病の薬剤選択2020

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      2020年度日本内科学会生涯教育講演会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖尿病治療の最前線 ~発症予防と早期マネジメント~2020

    • 著者名/発表者名
      寺内康夫
    • 学会等名
      第34回日本エイズ学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] S100A8 Suppresses Beta-Cell Proliferation in Diet-Induced Obese Mice2020

    • 著者名/発表者名
      Miyashita Daisuke
    • 学会等名
      64th ADA annual meeting
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 横浜市立大学 内分泌・糖尿病内科

    • URL

      http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~nai3naib/wp/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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