| 研究課題/領域番号 |
20H03750
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
神田 光郎 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (00644668)
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| 研究分担者 |
小寺 泰弘 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10345879)
横島 聡 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (10376593)
田中 千恵 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (50589786)
清水 大 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (50723037)
山口 繭美 名古屋大学, 創薬科学研究科, 特任助教 (80822345)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | 胃癌 / 分子標的治療薬 / がん抗体医薬 / CHRNB2 / コンパニオン診断 / 肝転移 / KLRG2 / Transcriptome解析 / 分子標的治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
CHRNB2を標的とした抗体医薬創薬ならびに治療奏効度を予測するコンパニオン診断技術の開発を目的として、以下の実験を行う。
Ⅰ. メカニズム解明：KOマウス解析、機能解析、シグナル解析、正常組織中発現解析
Ⅱ. ヒト化抗CHRNB2抗体：抗体合成、薬効評価
Ⅲ. 抗体のprofiling：アフィニティ測定、エピトープマッピング
Ⅳ. 抗体-化合物複合体：化合物スクリーニング、複合体合成、薬効評価
Ⅴ. コンパニオン診断：臨床検体でのCHRNB2発現解析、臨床病理学的因子との相関解析
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| 研究実績の概要 |
新規作用機序から胃癌を制御しうる薬剤開発を目指し、アセチルコリン受容体サブユニットCHRNB2を阻害する抗体医薬による創薬研究を進めてきた。ポリクローナル抗体での標的エピトープのスクリーニングを経て抗CHRNB2モノクローナル抗体を取得している。本研究では、Nakedな抗体の薬効をさらに増強するモダリティとして抗体－薬物複合体の開発、抗体医薬の作用機序の明瞭化、ヒト化抗体の取得と活性評価、治療奏効度を予測するコンパニオン診断技術の開発を目的として実験を進めてきた。
令和5年度には、マウス腹膜播種モデルでの治療効果を調査したところ、モノクローナル抗体投与群では有意な腫瘍進展抑制が観察された。投与期間中に、マウスに特別な健康被害は認めなかった。ハイブリドーマから産生されるIgM抗体をヒト化することは技術的に困難であるという結論に至ったため、マウスモノクローナル抗体を用いた抗体－薬物複合体の活性評価を進めた。in vitro細胞増殖能の解析では、CHRNB2抗体-DM1複合体が、抗体単独・DM1単独と比較して、最も強い細胞増殖能阻害活性を示した。CHRNB2抗体-DM1複合体とnakedの抗体のin vivo活性評価（週1回、4週投与）をマウス腹膜播種モデルで行ったところ、CHRNB2抗体-DM1複合体で25%の腫瘍抑制活性増強効果が示された。
CHRNB2 mRNAの胃癌組織中発現レベルは、非癌部、I/II期胃癌、III/IV期胃癌と段階的に上昇していた。高CHRNB2発現群では、腫瘍サイズが有意に大きく、腫瘍の病期も進行していた。組織中高CHRNB2発現は多変量解析において胃癌治癒切除後の独立した予後因子として同定された。免疫染色では評価した80人の胃癌患者のうち、54人が胃癌原発巣でCHRNB2タンパク質を発現しており、CHRNB2陽性の患者では有意に術後再発頻度が高かった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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