胆管癌における、静止期癌幹細胞維持を破綻させる治療開発

• 研究課題/領域番号: 20H03756
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 片寄 友 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (20302151)
• 研究分担者: 山本 久仁治 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00375073) ; 高見 一弘 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (30823728) ; 玉井 恵一 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 部長 (40509262)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: がん幹細胞 / BEX2 / 胆管癌

研究開始時の研究の概要

胆管癌は、現在においても有効な治療手段に乏しい難治性がんである。近年、静止期癌幹細胞が治療抵抗性の要因であると考えられているが、その分子機構のほとんどが不明である。私たちは、胆管癌における治療抵抗性の要因をスクリーニングした結果、ある分子が癌幹細胞に特異な働きをすることを同定した。この解析を進める。

研究成果の概要

胆管がんは治療法に乏しい難治がんである。私たちは新しい治療標的を同定するために、がん幹細胞に着目して研究を始めた。スクリーニングの結果、BEX2遺伝子が静止期がん幹細胞を維持するために必要であることがわかった。この分子は、胆管がんだけでなく、肝細胞がん・胃がんにおいても悪性度を亢進させる分子であることがわかった。小分子化合物スクリーニングの結果、BEX2タンパクを分解する化合物を同定し、この化合物によって静止期細胞が減少し、抗癌剤感受性が増加することがわかった。以上のことから、BEX2は治療標的として有効であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、幾多の抗癌剤が臨床の現場で使用されてきたが、抗癌剤によって癌を完治させることはほぼ不可能であった。この原因として考えられている癌幹細胞の存在であり、今回私たちは新しい治療標的をみつけ、これまで不可能であった静止期の癌幹細胞を標的とした治療が可能となった。この分子は、胆管がんばかりでなく肝細胞がん、胃がんにおいても同様な効果が得られ、幅広い癌腫に対する臨床応用の可能性に期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] BEX2 is poor prognostic factor and required for cancer stemness in gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto Akihiro、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Nakamura-Shima Mao、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Fukushi Daisuke、Wakui Yuta、Sugai Takahiro、Iwai Wataru、Abue Makoto、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Katayose Yu、Yasuda Jun、Shibata Chikashi、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 655 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a chemical compound that suppresses expression of BEX2, a dormant cancer stem cell-related protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Saijoh S, Nakamura-Shima M, Shibuya-Takahashi R, Ito R, Sugawara A, Yamazaki T, Imai T, Asada Y, Matsuura K, Iwai W, Wakui Y, Abue M, Kawamura S, Katayose Y, Fujimori H, Mochizuki M, Yasuda J, Yamaguchi K, Sugamura K,Satoh K, Katori Y, Tamai K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 537 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.022
  • 査読あり
• [学会発表] BEX2は肝臓癌における静止期癌幹細胞維持分子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 福士大介、玉井恵一、小暮高之、片寄友、佐藤賢一
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会