| 研究課題/領域番号 |
20H03770
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
毛受 暁史 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30527081)
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| 研究分担者 |
佐藤 篤靖 京都大学, 医学研究科, 講師 (30706677)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 肺癌 / 上皮間葉転換 / 浸潤・転移 / EGFR変異 / p53変異 / 遺伝子改変マウス / 浸潤転移 / 遺伝子変異マウス / EGFR / p53遺伝子変異 / 上皮間葉転換（EMT） / Transgenic mouse / 薬剤スクリーニング / RNA-seq / 浸潤転移能 / 上皮間葉転換（EMT) / 変異p53誘導 / 肺癌悪性化 / p53 / 薬剤耐性 / 上皮間葉転換 （EMT) / 変異p53 / スタチン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、癌細胞におけるEMTによる浸潤転移能を直接標的とする治療法の開発を行う。肺癌において変異型p53誘導性EMT活性化メカニズム解明と、新規治療薬創出に向けた創薬研究基盤の確立を目的とし、p53遺伝子変異誘導性EMTに基づく、肺癌悪性化進展機構解明、同EMT経路を標的とした化合物スクリーニングを施行する。さらにトランスジェニックマウスを用いたp53遺伝子変異発現とEMTによる腫瘍悪性化進展の検証や各driver mutationとの相互作用、ヒト臨床検体に対する薬剤の抗腫瘍性の確認を実施する。結果、新たな癌治療戦略を採ることが可能となり、癌治療のパラダイムシフトにつながることに期待できる。
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| 研究成果の概要 |
p53変異による肺癌細胞株のEMT活性化を確認し、変異タイプによる差異の解析を行った。A549肺癌細胞株のTGFβ誘導性EMTの阻害化合物のdrug screeningを行い、約2500種類の既存薬剤、化合物から７種類の薬剤を選択でき、数種類で実際の細胞株でEMT抑制を示し、これを論文化した。
EGFR変異肺癌マウスとp53変異マウスの交配による遺伝子改変マウスを作成し、p53変異により充実成分の多い低分化な腫瘍が産生されたことを見出した。L-PDX法を用いて、ヒト肺癌のマウスへの移植を9例中7例で成功させ、今後のPDXでの薬剤有効性検討を行う系の開発を行い、論文化した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
p53遺伝子変異が肺癌に段階的なEMT活性化を誘導することを実験で示し、これらの細胞株やマウス腫瘍細胞の解析により、今後のさらなるメカニズムの解明に役立つと考えられた。またEMT活性化には可塑性が認められ、見出した薬剤によりEMT抑制のための新規開発の始原となることが期待できる。
また実験系として、EMT抑制のためのドラッグスクリーニング系の新規開発やヒト肺癌細胞のPDXによるex vivo実験を可能とするL-PDX法の開発に成功し、これを論文化して、広く社会に知らしめることで、浸潤転移を抑制する新規薬剤によるがん治療のパラダイムシフトを起こす可能性がある。
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