ドライバー遺伝子陽性肺癌が依存するパスウェイを標的とした次世代精密医療の開発

• 研究課題/領域番号: 20H03771
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
• 研究分担者: 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) ; 山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 講師 (40467733) ; 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193) ; 諏澤 憲 岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713) ; 山本 英喜 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (10581697)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: バイオインフォマティクス / 肺癌 / 遺伝子発現データ解析 / パスウェイ解析 / 耐性 / EGFR / EGFR-TKI / PD-1阻害薬 / VEGF受容体阻害薬 / ドライバー遺伝子変異 / ドラッグリポジショニング / 耐性獲得メカニズム / 併用療法 / EGFR遺伝子変異 / 肺腺がん / パスウェイ / 精密医療 / ドライバー遺伝子

研究開始時の研究の概要

ドライバー遺伝子変異陽性肺がんの治療奏効率は高く、EGFR遺伝子変異陽性の肺腺がんを対象とした奏効率は80％程度であるが、一方で5人に1人は治療が奏功していない。
本研究では、ドライバー遺伝子変異陽性肺がんを対象に、①治療抵抗性症例が依存するがん化パスウェイの解明と、②ドラッグリポジショニングから依存度の高いパスウェイを標的とする薬剤の探索、さらに、③ドライバー遺伝子変異の抑制と併用療法のシナジー効果の高い標的パスウェイを評価・抽出することにより、治療抵抗性ドライバー遺伝子変異陽性肺がんが依存するパスウェイを標的とする次世代精密医療の基盤を開発する。

研究成果の概要

治療抵抗性を示すEGFR遺伝子変異陽性肺がん細胞株の耐性獲得メカニズムとして知られている上皮間葉転換（EMT）を標的としてドラッグリポジショニングを行い、抗EMT作用が示唆されるモネンシンを抽出した。肺癌細胞株を用いた検討において、モネンシンを添加することで、オシメルチニブに対する耐性を抑制できることを確認した。またEgfr遺伝子変異を有するマウス肺がんモデルを用いて、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬を用いた治療により、CD8陽性T細胞／制御性T細胞比率が高まり、免疫に関与するケモカイン等の遺伝子発現が亢進していることや、腫瘍微小環境においてM2様マクロファージが亢進していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト肺がん細胞株を用いて、モネンシンの抗EMT効果を確認し、モネンシン添加によるオシメルチニブ耐性獲得抑制を確認した。この結果は、モネンシンを用いた併用療法の可能性を示している。またEGFR exon-19欠損遺伝子変異を有するマウスシンジェニック肺がんモデルを用いて、PD-1阻害薬とVEGF受容体阻害薬をEGFR-TKI後に併用することで、CD8陽性T細胞の誘導を高めることを見出した。しかし、EGFR-TKI、PD-1阻害薬とVGR受容体阻害薬の3剤を同時に使用した場合には、このCD8陽性T細胞の誘導は見られなかった。これらの結果は、治療のスケジュールが極めて重要になることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Resident stroma-secreted chemokine CCL2 governs myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Oo May Wathone、Kawai Hotaka、Takabatake Kiyofumi、Tomida Shuta、Eguchi Takanori、Ono Kisho、Shan Qiusheng、Ohara Toshiaki、Yoshida Saori、Omori Haruka、Sukegawa Shintaro、Nakano Keisuke、Okamoto Kuniaki、Sasaki Akira、Nagatsuka Hitoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1172/jci.insight.148960
  • NAID: 120007186650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD8+ T-cell responses are boosted by dual PD-1/VEGFR2 blockade after EGFR inhibition in Egfrmutant lung cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Tomida S, Nakasuka T, Hirabae A,Okawa S, Nishimura J, Higo H, Watanabe H, Kano H, Ando C, Makimoto G, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Udono H, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 10 号: 9 ページ: 1111-1126
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] One-step nucleic acid amplification for intraoperative diagnosis of lymph node metastasis in lung cancer patients: a single-center prospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Namba Kei、Suzawa Ken、Shien Kazuhiko、Miura Akihiro、Takahashi Yuta、Miyauchi Shunsaku、Araki Kota、Nakata Kentaro、Tomida Shuta、Tanaka Shin、Miyoshi Kentaroh、Otani Shinji、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Soh Junichi、Yamane Masaomi、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11064-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome of sessile serrated adenoma/polyps is associated with MSI-high colorectal cancer and decreased expression of CDX2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ohki, Nobutake Yamamichi, Yoshiki Sakaguchi, Yu Takahashi, Natsuko Kageyama-Yahara, Mitsue Yamamichi, Chihiro Takeuchi, Yosuke Tsuji, Yasuhiro Sakai, Kouhei Sakurai, Shuta Tomida, Kazuhiko Koike, Mitsuhiro Fujishiro
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 00 号: 24 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1002/cam4.4810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drug repositioning of tranilast to sensitize a cancer therapy by targeting cancer‐associated fibroblast (2022)
  • 著者名/発表者名: Ochi Kosuke、Suzawa Ken、Thu Yin Min、Takatsu Fumiaki、Tsudaka Shimpei、Zhu Yidan、Nakata Kentaro、Takeda Tatsuaki、Shien Kazuhiko、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Shien Tadahiko、Okamoto Yoshiharu、Tomida Shuta、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 10 ページ: 3428-3436
  • DOI: 10.1111/cas.15502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Best practices for the extraction of genomic DNA from formalin‐fixed paraffin‐embedded tumor tissue for cancer genomic profiling tests (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hirofumi、Tomida Shuta、Horiguchi Shigeru、Kato Hironari、Matsuoka Hiromi、Sanehira Etsuko、Matsuoka Masashi、Yanai Hiroyuki、Hirasawa Akira、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 71 号: 5 ページ: 360-364
  • DOI: 10.1111/pin.13086
  • 査読あり
• [雑誌論文] CEBPγ facilitates lamellipodia formation and cancer cell migration through CERS6 upregulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanxiao Sh, Atsuko Niimi, Toshiyuki Takeuchi, Kazuya Shiogama, Yasuyoshi Mizutani, Taisuke Kajino, Kenichi Inada, Tetsunari Hase, Takahiro Hatta, Hirofumi Shibata, Takayuki Fukui, Toyofumi Fengshi Chen-Yoshikawa, Kazuki Nagano, Takashi Murate, Yoshiyuki Kawamoto, Shuta Tomida, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 号: 7 ページ: 2770-2780
  • DOI: 10.1111/cas.14928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic potential of human pluripotent stem cell‐derived lung organoids with <scp>HER2</scp> overexpression (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Akihiro、Yamada Daisuke、Nakamura Masahiro、Tomida Shuta、Shimizu Dai、Jiang Yan、Takao Tomoka、Yamamoto Hiromasa、Suzawa Ken、Shien Kazuhiko、Yamane Masaomi、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi、Takarada Takeshi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 149 号: 8 ページ: 1593-1604
  • DOI: 10.1002/ijc.33713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced dose of PTCy followed by adjuvant α-galactosylceramide enhances GVL effect without sacrificing GVHD suppression (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Makoto、Meguri Yusuke、Ikegawa Shuntaro、Kondo Takumi、Sumii Yuichi、Fukumi Takuya、Iwamoto Miki、Sando Yasuhisa、Sugiura Hiroyuki、Asada Noboru、Ennishi Daisuke、Tomida Shuta、Fukuda-Kawaguchi Emi、Ishii Yasuyuki、Maeda Yoshinobu、Matsuoka Ken-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92526-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming epithelial-mesenchymal transition-mediated drug resistance with monensin-based combined therapy in non-small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Kosuke、Suzawa Ken、Tomida Shuta、Shien Kazuhiko、Takano Jui、Miyauchi Shunsaku、Takeda Tatsuaki、Miura Akihiro、Araki Kota、Nakata Kentaro、Yamamoto Hiromasa、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Shien Tadahiko、Yamane Masaomi、Azuma Kazuo、Okamoto Yoshiharu、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 3 ページ: 760-765
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.077
  • NAID: 120007120054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site: A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, H. Takiguchi, Y. Minami, H. Akiyoshi, K. Segawa, Y. Ueda, H. Iwamoto, Y. Kondoh, C. Matsumoto, K. Takahashi, S. Yasui, H. Sawa, T. Onozawa, Y. Chiba, Y. Togashi, Y. Fujita, Y. Sakai, K. Tomida, S. Nishio, K. Nakagawa, K.
  • 雑誌名: JAMA Oncol 巻: 6 号: 12 ページ: 1931-1938
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.4643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CERS6 required for cell migration and metastasis in lung cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Cao K, Kato S, Mizutani N, Tanaka K, Arima C, Tai MC, Nakatani N, Yanagisawa K, Takeuchi T, Shi H, Mizutani Y, Niimi A, Taniguchi T, Fukui T, Yokoi K, Wakahara K, Hasegawa Y, Mizutani Y, Iwaki S, Fujii S, Satou A, Tamiya-Koizumi K, Murate T, Kyogashima M, Tomida S, Takahashi T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 24 号: 20 ページ: 11949-11959
  • DOI: 10.1111/jcmm.15817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diameter Is a Key 3D Characteristic for Assessments of Efficient Inhibitors of Protein?Protein Interactions (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakadai Masakazu、Tomida Shuta
  • 雑誌名: Journal of Chemical Information and Modeling 巻: 60 号: 10 ページ: 4785-4790
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor Effects of Pan-RAF Inhibitor LY3009120 Against Lung Cancer Cells Harboring Oncogenic BRAF Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: MIYAUCHI SHUNSAKU、SHIEN KAZUHIKO、TAKEDA TATSUAKI、ARAKI KOTA、NAKATA KENTARO、MIURA AKIHIRO、TAKAHASHI YUTA、KURIHARA EISUKE、OGOSHI YUSUKE、NAMBA KEI、SUZAWA KEN、YAMAMOTO HIROMASA、OKAZAKI MIKIO、SOH JUNICHI、TOMIDA SHUTA、YAMANE MASAOMI、SAKAGUCHI MASAKIYO、TOYOOKA SHINICHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 5 ページ: 2667-2673
  • DOI: 10.21873/anticanres.14237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がんゲノム医療提供体制と 遺伝子パネル検査実施体制の概要 (2021)
  • 著者名/発表者名: 冨田秀太
  • 学会等名: 西日本泌尿器科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] バイオインフォマティシャンの立場から肺がん診療における遺伝子パネル検査の利活用方法について (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨田秀太
  • 学会等名: 日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演