マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出

• 研究課題/領域番号: 20H03792
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 武笠 晃丈 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90463869)
• 研究分担者: 永江 玄太 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (10587348) ; 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921) ; 篠島 直樹 熊本大学, 病院, 講師 (50648269) ; 田中 將太 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (80643725)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: グリオーマ / 多様性 / 再発 / 悪性化 / マルチオミクス解析 / エピゲノム / 微小環境 / 免疫 / 再発・悪性化 / オミクス解析 / グリーマ

研究開始時の研究の概要

グリオーマの再発・悪性転化に関連した分子プロファイル変化を、主に臨床検体のマルチオミクス統合解析により同定し、再発・悪性化機序の核心に迫る研究を展開するとともに、治療標的として考えられる種々のシーズに対する標的療法の臨床応用を目指す。
特に、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究に注力し、両者の研究を有機的に連携させて遂行する。

研究成果の概要

神経膠腫（グリオーマ）の再発・悪性化機構について、エピゲノム解析においては、受動的DNA脱メチル化の結果として生じるIGF2BP3の高発現が重要な他、能動的DNA脱メチル化もKLF4などの転写因子を介して、腫瘍増殖に寄与していることを示すデータを得た。また、グリオーマ微小環境においては、腫瘍随伴マクロファージ（TAM）が重要であり、これにより分泌されるサイトカインIL-1βが、STAT3とNFκBシグナルの活性化を誘導し、IL-6やCXCL8の産生も介して相乗的に膠芽腫増殖に寄与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膠芽腫をふくむ神経膠腫は予後不良の疾患であり、再発進行を繰り返すことにて死に至ることから、そのメカニズムを明らかにし、新規治療法を創造することは極めて重要な意義を持つ。今回、悪性転化に伴うエピゲノム変化を新規手法等にて解析すること、及び、腫瘍微小環境に存在する腫瘍随伴マクロファージとグリオーマの相乗的な機能関与に焦点をあてること等にて、新たな標的治療となり得る知見を複数得ることが出来た。今後これらの知見を実際の治療薬開発などの臨床応用へと発展させることが重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of Age and Noncontrast-Enhancing Tumor as Biomarkers for Isocitrate Dehydrogenase?Mutant Glioblastoma: A Multicenter Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Uetani Hiroyuki、Azuma Minako、Khant Zaw Aung、Watanabe Yoshiyuki、Kudo Kohsuke、Kadota Yoshihito、Yokogami Kiyotaka、Takeshima Hideo、Kuroda Jun-Ichiro、Shinojima Naoki、Hamasaki Tadashi、Mukasa Akitake、Hirai Toshinori
  • 雑誌名: Journal of Computer Assisted Tomography 巻: 47 号: 4 ページ: 659-665
  • DOI: 10.1097/rct.0000000000001456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of tumour-treating fields (TTFields) therapy for newly diagnosed glioblastoma in Japanese patients using the Novo-TTF System: a prospective post-approval study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa R, Yamasaki F, Arakawa Y, Muragaki Y, Narita Y, Tanaka S, Yamaguchi S, Mukasa A, Kanamori M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 53 号: 5 ページ: 371-377
  • DOI: 10.1093/jjco/hyad001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gliosarcoma with Systemic Metastasis Showing Favorable Response to Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide Chemotherapy: An Autopsy Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki Y, Kai K, Komohara Y, Takezaki T, Kuroda J, Shinojima N, Shimomura M, Kawakami F, Mikami Y, Mukasa A.
  • 雑誌名: NMC Case Report Journal 巻: 9 号: 0 ページ: 263-268
  • DOI: 10.2176/jns-nmc.2022-0075
  • ISSN: 2188-4226
  • 年月日: 2022-12-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Factors and Histopathological Features of Pediatric Intracranial Ependymomas: Nationwide Brain Tumor Registry-based Study of Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Uematsu Y, Fukai J, Tanaka S, Mukasa A, Saito N, Narita Y, Nakao N.
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 62 号: 7 ページ: 322-327
  • DOI: 10.2176/jns-nmc.2022-0027
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 年月日: 2022-07-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 Precision Medicine-個別化医療を目指した遺伝子診断と新治療の知見 Ⅰ悪性脳腫瘍 低悪性度神経膠腫 (2022)
  • 著者名/発表者名: Mukasa A
  • 雑誌名: Neurological Surgery 脳神経外科 巻: 50 号: 1 ページ: 8-18
  • DOI: 10.11477/mf.1436204527
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • 年月日: 2022-01-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bevacizumab beyond Progression for Newly Diagnosed Glioblastoma (BIOMARK): Phase II Safety, Efficacy and Biomarker Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Ichimura K, Onuki R, Narushima D, Honda-Kitahara M, Satomi K, Tomiyama A, Arai Y, Shibata T, Narita Y, Uzuka T, Nakamura H, Nakada M, Arakawa Y, Ohnishi T, Mukasa A, Tanaka S, Wakabayashi T, Aoki T, Aoki S, Shibui S, Matsutani M, Ishizawa K, Yokoo H, Suzuki H, Morita S, Kato M, Nishikawa R.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 14 号: 22 ページ: 5522-5522
  • DOI: 10.3390/cancers14225522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage colony‐stimulating factor potentially induces recruitment and maturation of macrophages in recurrent pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Hiroaki、Komohara Yoshihiro、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Kai Keitaro、Yamada Rin、Yoshii Daiki、Uekawa Ken、Shinojima Naoki、Mikami Yoshiki、Mukasa Akitake
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 67 号: 2 ページ: 90-98
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribosomal proteins induce stem cell-like characteristics in glioma cells as an “extra-ribosomal function” (2022)
  • 著者名/発表者名: Hide Takuichiro、Shibahara Ichiyo、Inukai Madoka、Shigeeda Ryota、Shirakawa Yuki、Jono Hirofumi、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Kumabe Toshihiro
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 39 号: 2 ページ: 51-56
  • DOI: 10.1007/s10014-022-00434-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage/microglia-derived IL-1β induces glioblastoma growth via the STAT3/NF-κB pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kai K, Komohara Y, Esumi S, Fujiwara Y, Yamamoto T, Uekawa K, Ohta K, Takezaki T, Kuroda J, Shinojima N, Hamasaki T, Mukasa A.
  • 雑誌名: Human Cell 巻: Jan;35(1) 号: 1 ページ: 226-237
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00619-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Topical Fluorescent Probe for Detection of Glioblastoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Yosuke、Tanaka Shota、Kamiya Mako、Kuriki Yugo、Yamamoto Kyoko、Shimizu Takenori、Nejo Takahide、Hana Taijun、Matsuura Reiko、Koike Tsukasa、Yamazawa Erika、Kushihara Yoshihiro、Takahashi Satoshi、Nomura Masashi、Takami Hirokazu、Takayanagi Shunsaku、Mukasa Akitake、Urano Yasuteru、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 27 号: 14 ページ: 3936-3947
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-4518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression profiling of 19q-loss astrocytomas suggest a specific pattern associated with the better prognosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Otani R, Mukasa A, Uzuka T, Higuchi F, Matsuda H, Nomura M, Tanaka S, Kim P, Ueki K.
  • 雑誌名: J Neurooncol. 巻: 154 号: 2 ページ: 221
  • DOI: 10.1007/s11060-021-03816-5
• [雑誌論文] Glioma Cells Acquire Stem-like Characters by Extrinsic Ribosome Stimuli (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Yuki、Ohta Kunimasa、Miyake Shunsuke、Kanemaru Ayumi、Kuwano Akari、Yonemaru Kou、Uchino Shota、Yamaoka Michiko、Ito Yuki、Ito Naofumi、Hide Takuichiro、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 11 ページ: 2970-2970
  • DOI: 10.3390/cells10112970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fine-tuning approach for segmentation of gliomas in brain magnetic resonance images with a machine learning method to normalize image differences among facilities (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Satoshi、Takahashi Masamichi、Kinoshita Manabu、et al
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 6 ページ: 1
  • DOI: 10.3390/cancers13061415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribosomal protein S6 promotes stem‐like characters in glioma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Yuki、Hide Takuichiro、Yamaoka Michiko、Ito Yuki、Ito Naofumi、Ohta Kunimasa、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 6 ページ: 2041-2051
  • DOI: 10.1111/cas.14399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation study of the Japanese version of MD Anderson Symptom Inventory for Brain Tumor module. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Sato I, Takahashi M, Armstrong TS, Cleeland CS, Mendoza TR, Mukasa A, Takayanagi S, Narita Y, Kamibeppu K, Saito N.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 50 号: 7 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic analysis in patients with newly diagnosed glioblastomas treated with interferon-beta plus temozolomide in comparison with temozolomide alone (2020)
  • 著者名/発表者名: Natsume A, Nagane M, Wakabayashi T, et al.
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: May 4 号: 1 ページ: 17-27
  • DOI: 10.1007/s11060-020-03505-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Factors associated with health-related quality of life in patients with glioma: impact of symptoms and implications for rehabilitation (2020)
  • 著者名/発表者名: Umezaki Shigeko、Shinoda Yusuke、Mukasa Akitake、Tanaka Shota、Takayanagi Shunsaku、Oka Hiroyuki、Tagawa Hisato、Haga Nobuhiko、Yoshino Mariko
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 9 ページ: 990-998
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibition enhances the therapeutic effects of methotrexate on primary central nervous system lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kenji、Shinojima Naoki、Hayashi Mitsuhiro、Nakano Tomoyuki、Ichimura Koichi、Mukasa Akitake
  • 雑誌名: Neuro-Oncology Advances 巻: 2 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdaa084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome Medicine for Brain Tumors: Current Status and Future Perspectives (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukasa A
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 60 号: 11 ページ: 531-542
  • DOI: 10.2176/nmc.ra.2020-0175
  • NAID: 130007939892
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳神経外科最新知識 ～ 脳腫瘍を中心に (2023)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第52回日本神経放射線学会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of active and passive DNA demethylation during the malignant progression of IDH-mutant low-grade glioma (2023)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 23rd International Conference on Brain Tumor Research & Therapy (ICBTRT)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Surgical and medical treatment for malignant brain tumors based on the molecular information (2022)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: Asian Congress of Neurosurgery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glioma Therapy in the Era of Molecular Diagnosis (2022)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 2nd Bosnia Asian Congress of Neurosurgery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] WHO分類2021 ～ 脳神経外科医の立場からの注目点 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第50回日本磁気共鳴医学会
  • 招待講演
• [学会発表] WHO2021分類と膠芽腫診療ガイドラインの課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第27回日本脳腫瘍の外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児脳腫瘍の診断と治療～最近の話題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第157回熊本小児科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性脳腫瘍のグローカルな治療法開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第41回日本脳神経外科コングレス総会
  • 招待講演
• [学会発表] AYA 世代のグリオーマの病態解析と新規治療法開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] グリオーマの遺伝子プロファイリングと治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第80回日本脳神経外科学会 学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 転移性脳腫瘍の新展開 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第40回日本脳神経外科コングレス総会
  • 招待講演
• [学会発表] グリオーマのヘテロジェネイティーとその治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武笠 晃丈
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] IDH変異低悪性度神経膠腫の悪性転化に関与する能動的・受動的脱メチル化の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武笠晃丈、花 大洵、野村昌志、齊藤邦昭、山本隆広、伊東山 剛、黒田順一郎、篠島直樹、永江玄太、田中將太、成田善孝、永根基雄、植木敬介、西川 亮、油谷浩幸、斉藤延人
  • 学会等名: 第79回日本脳神経外科学会 学術総会