| 研究課題/領域番号 |
20H03819
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
岩瀬 明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20362246)
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| 研究分担者 |
北原 慈和 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (20714728)
大須賀 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30778296)
小松 紘司 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40456893)
小谷 友美 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70359751)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2020年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 卵巣機能不全 / 自己免疫 / 自己抗体 / POTE / PCOS / FOXL2 / 生殖医学 / 反復流産 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
不妊症・不育症には自己免疫疾患が合併することがあるが、その詳細は不明である。我々は患者血清中に存在する自己抗体とその標的タンパクProstate, ovary, testis, ankyrin domain family member F (POTEF)を同定した。POTEFは卵巣、胎盤に特異性高く発現し、自己免疫機序によるPOTEFの障害が卵巣機能不全、反復流産の病態であるという仮説をたてた。
卵巣、胎盤におけるPOTEFの機能解析を行うとともに、抗POTE抗体をマウスに投与し、自己免疫機序による病態の再現が可能かどうか検証する。抗POTEF抗体のアッセイ系を用い臨床的検討もあわせて行う。
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| 研究実績の概要 |
今なお卵巣機能不全、反復流産といった治療困難な不妊症・不育症が存在する。これらの疾患には自己免疫疾患が合併することがあり、自己免疫機序が推定されているがその詳細は不明である。我々は、甲状腺自己抗体陽性卵巣機能不全患者血清中に卵巣顆粒膜細胞に反応する自己抗体を見出し、LC/MS/MSを用い、その標的タンパクProstate, ovary,testis, ankyrin domain family member F (POTEF)を同定した。昨年度までの研究で、POTEFがヒト卵巣顆粒膜細胞および卵母細胞で発現し、卵胞発育により発現が変化することを見出し、さらにin vitroの実験からPOTEF発現により細胞増殖が抑制されること、この機序にオートファジー抑制が関与することを実験的に証明した。
POTEFのプロモーター領域に卵巣分化に重要な転写因子FOXL2の結合部位があることをデータベース検索で見出した。前述の顆粒膜細胞でのFOXL2発現解析でPCOS患者で高値の傾向をみとめた。PCOS女性の卵巣切片を用いた評価では、FOXL2の核移行が阻害されていることを見出した。FOXL2の核移行のシグナルとしてSUMO化に着目し、インビトロで顆粒膜細胞内の局在変化を検証するとともにヒトPCOS卵巣におけるSUMO化酵素の発現についても解析をした。FOXL2の核移行はSUMO化阻害薬で障害され、PCOSではSUMO化FOXL2が減少していることが示された。SUMO化酵素の発現についてはアンドロゲンで抑制されることも見出した。以上の結果から、PCOSの卵胞発育障害や卵胞のアポトーシスには、アンドロゲン依存性のFOXL2局在変化が関与していることが推測された。FOXL2の発現・局在変化によるPOTEFの発現変化については現在解析中である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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