シングルセル解析による口腔がんの増殖と運動・転移を司るメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20H03851
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渡部 徹郎 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (00334235)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 口腔がん / 増殖 / 運動 / 転移 / シングルセル解析 / TGF-β / がん

研究開始時の研究の概要

がん細胞は正常細胞が無限の増殖能を獲得することにより生じ、さらに運動能を獲得することで、全身に転移し患者の生命を奪う。がんによる死亡の９割が転移に関連していることを考えると、がんの進展におけるがん細胞の運動能の獲得機構の解明は急務である。本研究においては、腫瘍組織（がん微小環境）における様々な外部因子による口腔がん細胞の増殖と運動の制御がどのように関連しているかという重要な問いを明らかにしたい。

研究成果の概要

がん微小環境に豊富に存在するTGF-βは上皮間葉移行を誘導することにより、がん細胞の運動能と転移能を亢進する。一方でTGF-βは細胞周期をG1期に停止させることで細胞増殖を抑制するが、TGF-βによるこれらの腫瘍促進作用と抑制作用の相関は不明であった。本研究課題では、細胞周期をシングルセルレベルで可視化できるシステムを用いてTGF-βがG1期にある口腔がん細胞に高い運動能と転移能を付与することを明らかにした。さらにTGF-βのこれらの作用の制御因子としてKRTAP2-3を同定した。KRTAP2-3は頭頸部がん患者の予後不良因子であることから、がん転移を抑制するための治療標的として期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで多くの研究者が「増殖をしている細胞が運動する」という通念を持ってきたが、本研究成果により、「増殖をしていない細胞が運動する」という新たな概念を提唱し、基礎細胞生物学におけるパラダイムシフトを起こした点で学術的意義が大きい。また、本研究の成果により新たな診断マーカーならびに治療標的が同定されたため、臨床応用面での波及効果から社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-β generates a population of cancer cells residing in G1 phase with high motility and metastatic potential via KRTAP2-3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuki、Podyma-Inoue Katarzyna A.、Saito Maki、Sakakitani Shintaro、Sugauchi Akinari、Iida Keita、Iwabuchi Sadahiro、Koinuma Daizo、Kurioka Kyoko、Konishi Toru、Tanaka Susumu、Kaida Atsushi、Miura Masahiko、Hashimoto Shinichi、Okada Mariko、Uchihashi Toshihiro、Miyazono Kohei、Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 13 ページ: 111411-111411
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An analysis modality for vascular structures combining tissue-clearing technology and topological data analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Abe K, Kubota SI, Fukatsu N, Morishita Y, Yoshimatsu Y, Satoshi Hirakawa, Yoshiaki Kubota, Tetsuro Watabe, Shogo Ehata, Hiroki R. Ueda, Teppei Shimamura, Kohei Miyazono
  • 雑誌名: Nature Communiactions 巻: 13 号: 1 ページ: 5239-5239
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32848-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β-induced secretion of extracellular vesicles from oral cancer cells evokes endothelial barrier instability via endothelial-mesenchymal transition (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Miho、Fujiwara Kashio、Takahashi Kazuki、Yoshioka Yusuke、Ochiya Takahiro、Podyma-Inoue Katarzyna A.、Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00225-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hapten sensitization to vaginal mucosa induces less recruitment of dendritic cells accompanying TGF‐β‐expressing CD206 ⁺ cells compared with skin (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Kanako、Nishijo Taku、Miyazawa Masaaki、Watabe Tetsuro、Azuma Miyuki、Sakaguchi Hitoshi
  • 雑誌名: Immunity, Inflammation and Disease 巻: 10 号: 4
  • DOI: 10.1002/iid3.605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of inflammation-mediated endothelial-mesenchymal transition in health and disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y, Watabe T.
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 42 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00186-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progression of melanoma is suppressed by targeting all transforming growth factorβ isoforms with an Fc chimeric receptor. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Podyma-Inoue KΑ, Uchihashi T, Kurioka K, Takahashi H, Sugauchi A, Takahashi K, Inubushi T, Kogo M, Tanaka S, Watabe T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 46 号: 3 ページ: 197-197
  • DOI: 10.3892/or.2021.8148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation and characterisation of lymphatic endothelial cells from lung tissues affected by lymphangioleiomyomatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishino K, Yoshimatsu Y, Muramatsu T, Sekimoto Y, Mitani K, Kobayashi E, Okamoto S, Ebana H, Okada Y, Kurihara M, Suzuki K, Inazawa J, Takahashi K, Watabe T, Seyama K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 8406-8406
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88064-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of β2-adrenergic receptor signals suppresses mesenchymal phenotypes of oral squamous cell carcinoma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakakitani S, Podyma-Inoue KA, Takayama R, Takahashi K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Harada H, Watabe T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 1 ページ: 155-167
  • DOI: 10.1111/cas.14670
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiogenic Effects of Secreted Factors from Periodontal Ligament Stem Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Kengo、Akazawa Keiko、Nagata Mizuki、Komaki Motohiro、Peng Yihao、Umeda Makoto、Watabe Tetsuro、Morita Ikuo
  • 雑誌名: Dentistry Journal 巻: 9 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.3390/dj9010009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y., Watabe, T., Michaela, P.-M., Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TGF-β and TNF-α cooperatively induce mesenchymal transition of lymphatic endothelial cells via activation of Activin signals (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y, Kimuro S, Pauty J, Takagaki K, Nomiyama S, Inagawa A, Maeda K, Podyma-InoueKA, Kajiya K, Matsunaga Y, Watabe T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: e0232356-e0232356
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF-α enhances TGF-β-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-β signal augmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Nako Maishi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
  • 雑誌名: Cancer Sciense 巻: - 号: 7 ページ: 2385-2399
  • DOI: 10.1111/cas.14455
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peptide-2 from mouse myostatin precursor protein alleviates muscle wasting in cancer-associated cachexia (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Ojima, Yuri Noguchi, Tatsuki Miyamoto, Yuki Saito, Hiroki Orihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Tetsuro Watabe, Kentaro Takayama, Yoshio Hayashi, Fumiko Itoh.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 8 ページ: 2954-2964
  • DOI: 10.1111/cas.14520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting all transforming growth factor-β isoforms with an Fc chimeric receptor impairs tumor growth and angiogenesis of oral squamous cell cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuki, Akatsu Yuichi, Podyma-Inoue Katarzyna A., Matsumoto Takehisa, Takahashi Hitomi, Yoshimatsu Yasuhiro, Koinuma Daizo, Shirouzu Mikako, Miyazono Kohei, Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 36 ページ: 12559-12572
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tubulin carboxypeptidase activity of vasohibin-1 inhibits angiogenesis by interfering with endocytosis and trafficking of pro-angiogenic factor receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Miho、Wakabayashi Ikumi、Suzuki Yasuhiro、Fujiwara Kashio、Nakayama Masanori、Watabe Tetsuro、Sato Yasufumi
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 24 号: 1 ページ: 159-176
  • DOI: 10.1007/s10456-020-09754-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Targeting tumor microenvironment networks for developing novel therapeutic strategies (2022)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Watabe
  • 学会等名: Korean Vascular Biology Meeting 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of TGF-β signals during formation and maintenance of vascular systems (2022)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Watabe
  • 学会等名: 22nd International Vascular Biology Meeting (IVBM2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of signaling and transcriptional networks during maintenance of vascular systems. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Watabe
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of TGF-β family signals during progression of oral cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Watabe
  • 学会等名: 13th BMP Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Activation of epithelial-mesenchymal transition program in oral cancer cells under TGF-β-induced cell cycle arrest. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katarzyna A. Inoue, Kazuki Takahashi, Sakakitani Shintaro, Daizo Koinuma, Akinari Sugauchi, Maki Saito, Atsushi Kaida, Yasuhiro Yoshimatsu, Toshihiro Uchihashi, Masahiko Miura, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: TGF-β Superfamily Conference: Signaling in Development and Disease (FASEB)
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of TGF-β family signals during formation and maintenance of blood and lymphatic vascular systems (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Watabe
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Oral squamous carcinoma cells under TGF-β-induced cell cycle arrest represent highly motile and invasive population (2020)
  • 著者名/発表者名: Katarzyna A. Inoue, Kazuki Takahashi, Maki Saito, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe
  • 学会等名: AACR Virtual Special Conference: Tumor Heterogeneity: From Single Cells to Clinical Impact
  • 国際学会
• [学会発表] TNF-αはTGF-βシグナルの増強を介してTGF-βによって 誘導される血管の内皮間葉移行を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 若林育海,吉松康裕,紀室志織,高橋直也,高橋和樹,伊東史子,小林美穂,井上カタジナアンナ,宮園浩平,渡部徹郎
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会