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骨発生・骨修復におけるエピゲノムダイナミクスの比較解析と骨再生への応用

研究課題

研究課題/領域番号 20H03885
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分57060:外科系歯学関連
研究機関東京大学

研究代表者

北條 宏徳  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80788422)

研究分担者 大庭 伸介  大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (20466733)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
キーワード骨再生 / 1細胞解析 / シグナルネットワーク / 骨修復 / 一細胞解析 / 遺伝子発現機構 / 細胞系譜 / 遺伝子発現制御 / 骨芽細胞 / 細胞系譜実験 / エピゲノム
研究開始時の研究の概要

骨組織は一定の自己修復能を有し、小規模骨欠損に対しては自然治癒するのに対し、大規模骨欠損は不可逆的な骨喪失を引き起こし、生活の質を著しく低下させる。本研究では「骨はどのように治るのか?」という骨再生研究における根源的な問いに対して、マウス遺伝学と一細胞解析技術を統合することで、骨欠損部位での幹細胞の振る舞いと細胞分化機構を解明する。さらに、本研究で明らかになった骨修復機構と骨発生機構との比較解析により骨再生性シグナルを同定し、組織再生への応用を検討する。これにより、組織損傷部位においてde novoで起こる生体反応の理解に基づく、新しい骨再生医療戦略の研究基盤の確立を目指す。

研究成果の概要

本研究では、マウス遺伝子工学を用いた細胞系譜実験により、骨格系前駆細胞とその娘細胞を標識し、骨欠損部位における骨格系前駆細胞の振る舞いを可視化した。また、一細胞解析を行うことで、骨修復部位では、骨格系前駆細胞が、骨芽細胞だけでなく脂肪細胞への2方向性の分化系譜を示すことが明らかになった。さらにリガンド―受容体解析により、その分化方向性に関与するシグナル因子候補を抽出した。その中でCCL9阻害剤は、骨再生促進効果を有していた。以上本研究により、骨修復部位の局所ではたらく骨格系前駆細胞の制御機構の一端が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨再生の確立のためには、骨に存在する骨格系前駆細胞の役割を理解し、その制御方法を明らかにすることが重要である。本研究では、骨欠損部位に存在する骨格系細胞を1細胞レベルで詳細に解析することで、その性質や骨再生への寄与のメカニズムを明らかにした。さらに、局所ではたらくシグナルネットワークの一端を解明し、新規骨再生性薬剤の候補を得た。今後、さらなる解析により、骨格系前駆細胞の制御方法を理解し、その活性を操作することができれば、新たな骨再生戦略の確立に寄与することが期待される。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (19件) (うち国際共著 6件、 査読あり 19件、 オープンアクセス 16件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 6件、 招待講演 5件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] 南カリフォルニア大学(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Injectable phase-separated tetra-armed poly(ethylene glycol) hydrogel scaffold allows sustained release of growth factors to enhance the repair of critical bone defects2024

    • 著者名/発表者名
      Nepal Shant、Si Jinyan、Ishikawa Shohei、Nishikawa Masaki、Sakai Yasuyuki、Akimoto Aya M.、Okada Hiroyuki、Ohba Shinsuke、Chung Ung-il、Sakai Takamasa、Hojo Hironori
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 25 ページ: 24-34

    • DOI

      10.1016/j.reth.2023.11.008

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Stem cell-based modeling and single-cell multiomics reveal gene-regulatory mechanisms underlying human skeletal development2023

    • 著者名/発表者名
      Tani Shoichiro, Okada Hiroyuki, Onodera Shoko, Chijimatsu Ryota, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Xin Xiaonan, Rowe David W., Saito Taku, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, Ohba Shinsuke, Hojo Hironori
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 4 ページ: 112276-112276

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112276

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Runt-related Transcription Factors and Gene Regulatory Mechanisms in Skeletal Development and Diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
    • 雑誌名

      Current Osteoporosis Reports

      巻: 21 号: 5 ページ: 485-492

    • DOI

      10.1007/s11914-023-00808-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modeling of intramembranous ossification using human pluripotent stem cell-derived paraxial mesoderm derivatives.2023

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Y., Tani S., Moriishi T., Kuroda A., Matsuo Y., Saeki N., Inui-Yamamoto C., Abe M., Maeda T., Rowe DW., Chung UI., Hojo H., Matsushita Y., Sawase T., Ohba S.
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 24 ページ: 536-546

    • DOI

      10.1016/j.reth.2023.09.017

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Percolation-induced gel-gel phase separation in a dilute polymer network2023

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa Shohei、Iwanaga Yasuhide、Uneyama Takashi、Li Xiang、Hojo Hironori、Fujinaga Ikuo、Katashima Takuya、Saito Taku、Okada Yasushi、Chung Ung-il、Sakumichi Naoyuki、Sakai Takamasa
    • 雑誌名

      Nature Materials

      巻: 22 号: 12 ページ: 1564-1570

    • DOI

      10.1038/s41563-023-01712-z

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Single-cell RNA sequencing unravels heterogeneity of skeletal progenitors and cell-cell interactions underlying the bone repair process2022

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Mika、Okada Hiroyuki、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 21 ページ: 9-18

    • DOI

      10.1016/j.reth.2022.05.001

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Runx2 regulates chromatin accessibility to direct the osteoblast program at neonatal stages2022

    • 著者名/発表者名
      Hojo Hironori, Saito Taku, He Xinjun, Guo Qiuyu, Onodera Shoko, Azuma Toshifumi, Koebis Michinori, Nakao Kazuki, Aiba Atsu, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Okada Hiroyuki, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, McMahon Andrew P., Ohba Shinsuke
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 40 号: 10 ページ: 111315-111315

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111315

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Sp7 Action in the Skeleton: Its Mode of Action, Functions, and Relevance to Skeletal Diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 10 ページ: 5647-5647

    • DOI

      10.3390/ijms23105647

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Conditional inactivation of the L‐type amino acid transporter LAT1 in chondrocytes models idiopathic scoliosis in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Iwahashi Sayuki、Lyu Jiajun、Tokumura Kazuya、Osumi Ryoma、Hiraiwa Manami、Kubo Takuya、Horie Tetsuhiro、Demura Satoru、Kawakami Noriaki、Saito Taku、Park Gyujin、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Suzuki Akane、Tomizawa Akane、Ochi Hiroki、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Hinoi Eiichi
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Physiology

      巻: 237 号: 11 ページ: 4292-4302

    • DOI

      10.1002/jcp.30883

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development2022

    • 著者名/発表者名
      Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33744-5

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Involvement of activator protein-1 family members in β-catenin and p300 association on the genome of PANC-1 cells2022

    • 著者名/発表者名
      Doi Tomomitsu、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Obayashi Kunie、Endo Motoyoshi、Ishizaki Toshimasa、Katoh Akira、Kouji Hiroyuki
    • 雑誌名

      Heliyon

      巻: 8 号: 2 ページ: e08890-e08890

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2022.e08890

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A neomorphic variant in SP7 alters sequence specificity and causes a high-turnover bone disorder2022

    • 著者名/発表者名
      Lui Julian C.、Raimann Adalbert、Hojo Hironori、Dong Lijin、Roschger Paul、Kikani Bijal、Wintergerst Uwe、Fratzl-Zelman Nadja、Jee Youn Hee、Haeusler Gabriele、Baron Jeffrey
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 700-700

    • DOI

      10.1038/s41467-022-28318-4

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Control of osteocyte dendrite formation by Sp7 and its target gene osteocrin2021

    • 著者名/発表者名
      Wang JS, Kamath T, Mazur CM, Mirzamohammadi F, Rotter D, Hojo H, Castro CD, Tokavanich N, Patel R, Govea N, Enishi T, Wu Y, da Silva Martins J, Bruce M, Brooks DJ, Bouxsein ML, Tokarz D, Lin CP, Abdul A, Macosko EZ, Fiscaletti M, Munns CF, Ryder P, Kost-Alimova M, Byrne P, Cimini B, Fujiwara M, Kronenberg HM, Wein MN.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 6271-6271

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26571-7

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Induction and expansion of human PRRX1+ limb-bud-like mesenchymal cells from pluripotent stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yamada Daisuke、Nakamura Masahiro、Takao Tomoka、Takihira Shota、Yoshida Aki、Kawai Shunsuke、Miura Akihiro、Ming Lu、Yoshitomi Hiroyuki、Gozu Mai、Okamoto Kumi、Hojo Hironori、Kusaka Naoyuki、Iwai Ryosuke、Nakata Eiji、Ozaki Toshifumi、Toguchida Junya、Takarada Takeshi
    • 雑誌名

      Nature Biomedical Engineering

      巻: 5 号: 8 ページ: 926-940

    • DOI

      10.1038/s41551-021-00778-x

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells in the bone marrow niche consist of multi-populations with distinct transcriptional and epigenetic properties2021

    • 著者名/発表者名
      Kanazawa Sanshiro、Okada Hiroyuki、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Iwata Junichi、Komura Makoto、Hikita Atsuhiko、Hoshi Kazuto
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 15811-15811

    • DOI

      10.1038/s41598-021-94186-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Progress of Stem Cell Technology for Skeletal Regeneration2021

    • 著者名/発表者名
      Tani Shoichiro、Okada Hiroyuki、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 3 ページ: 1404-1404

    • DOI

      10.3390/ijms22031404

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Understanding paraxial mesoderm development and sclerotome specification for skeletal repair2020

    • 著者名/発表者名
      Tani Shoichiro、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
    • 雑誌名

      Experimental & Molecular Medicine

      巻: 52 号: 8 ページ: 1166-1177

    • DOI

      10.1038/s12276-020-0482-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hedgehog Activation Regulates Human Osteoblastogenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Onodera Shoko、Saito Akiko、Hojo Hironori、Nakamura Takashi、Zujur Denise、Watanabe Katsuhito、Morita Nana、Hasegawa Daigo、Masaki Hideki、Nakauchi Hiromitsu、Nomura Takeshi、Shibahara Takahiko、Yamaguchi Akira、Chung Ung-il、Azuma Toshifumi、Ohba Shinsuke
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 15 号: 1 ページ: 125-139

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2020.05.008

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gene regulatory landscape in osteoblast differentiation2020

    • 著者名/発表者名
      Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
    • 雑誌名

      Bone

      巻: 137 ページ: 115458-115458

    • DOI

      10.1016/j.bone.2020.115458

    • NAID

      120006988169

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Injectable phase-separated tetra-armed polyethylene glycol (PEG) hydrogel scaffold allows sustained release of signaling factors to enhance the repair of cranial bone defects2023

    • 著者名/発表者名
      Shant Nepal, Jinyan Si, Shohei Ishikawa, Hiroyuki Okada, Shinsuke Ohba, Ung-il Chung, Takamasa Sakai, Hironori Hojo
    • 学会等名
      ASBMR 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Emerging gene regulatory networks in skeletal development in the mouse and human models2023

    • 著者名/発表者名
      北條 宏徳
    • 学会等名
      第41回 日本骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Modeling of skeletal development using human pluripotent stem cells and exploring the gene regulatory networks2023

    • 著者名/発表者名
      Hironori Hojo
    • 学会等名
      The Korean Society for Biotechnology and Bioengineering (KSBB) 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Exploring Gene Regulatory Networks (GRNs) in skeletal development using human Pluripotent Stem Cells (PSCs) and future perspective for clinical applications2023

    • 著者名/発表者名
      Hironori Hojo
    • 学会等名
      International Congress of Osteoporosis 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Elucidating gene regulatory mechanisms underlying human skeletal development using human pluripotent stem cell-derived bone tissuesand single-cell multiome analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Shoichiro Tani, Hiroyuki Okada, Masahide Seki, Yutaka Suzuki, Taku Saito, Sakae Tanaka, Ung-il Chung, Hironori Hojo and Shinsuke Ohba
    • 学会等名
      ECTS 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Understanding mechanisms underlying cell fate specification of dental mesenchymal cells in the developing tooth germ through single-cell transcriptome2022

    • 著者名/発表者名
      Dahlia Eldeeb, Hironori Hojo, Hiroyuki Okada, Yutaka Suzuki, Masahide Seki, Junichi Tanaka, Shinsuke Ohba, Ung-il Chung
    • 学会等名
      MBSJ 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Understanding a Mechanism Underlying Bone Repair Process by Combinational Analysis of Lineage Tracing and Single-Cell RNA Sequencing2021

    • 著者名/発表者名
      Mika Nakayama, Hiroyuki Okada, Masahide Seki, Yutaka Suzuki, Ung-il Chung, Shinsuke Ohba, Hironori Hojo
    • 学会等名
      ISSCR 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 骨格形成における遺伝子制御ランドスケープの解明2021

    • 著者名/発表者名
      北條宏徳
    • 学会等名
      17th Meeting of Bone Biology Forum
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Understanding a mechanism underlying bone repair process and application for bone regeneration2021

    • 著者名/発表者名
      Hironori Hojo
    • 学会等名
      SICEM 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Runx2は骨格発生においてクロマチンランドスケープを規定する2020

    • 著者名/発表者名
      北條宏徳、齋藤琢、小野寺晶子、東俊文、鄭雄一、大庭伸介
    • 学会等名
      第38回日本骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Runx2 defines the osteoblast chromatin landscape in skeletal development2020

    • 著者名/発表者名
      Hojo H, Saito T, Onodera S, Azuma T, Chung UI, Seki M, Suzuki Y, McMahon AP, Ohba S
    • 学会等名
      American Society for Bone and Mineral Research
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] ヒト軟骨内骨化の再現とシングルセルマルチオーム解析を用いた転写制御ネットワークの探求

    • URL

      https://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/press.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 骨形成に必須の転写因子Runx2によるゲノムDNAの制御機構が明らかに

    • URL

      https://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/press.htmlv

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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